3-甲基戊二酸尿症,III 型; MGCA3
MGA,类型 III; MGA3
视神经萎缩综合征
婴儿视神经萎缩,伴有舞蹈病和痉挛性截瘫
伊拉克-犹太人“视神经萎缩+”
科斯特夫综合征
视神经萎缩 3,常染色体隐性
OPA3,常染色体隐性遗传
III 型 3-甲基戊烯二酸尿症(MGCA3),也称为常染色体隐性遗传视神经萎缩 3 或视神经萎缩加综合征,是由 OPA3 基因(606580) 纯合突变引起的染色体 19q13。
另请参见常染色体显性视神经萎缩-3(165300),这是一种表型不太严重的等位基因疾病。
▼ 说明
3-甲基戊烯酸尿症 III 型(MGCA3)是一种神经眼科综合征,包括早发性双侧视神经萎缩和迟发性痉挛、锥体外系功能障碍和认知缺陷。 3-甲基戊二酸和 3-甲基戊二酸的尿排泄增加(Anikster 等,2001)。该表型与 Behr 综合征(210000) 相似,并且在某些情况下可能代表相同的疾病(Sheffer 等人,1992;Lerman-Sagie,1995)。
有关 3-甲基戊二酸尿症遗传异质性的讨论,请参阅 MGCA I 型(250950)。
▼ 临床特征
科斯特夫等人(1989) 描述了 19 名患有家族综合症的患者,其中包括婴儿视神经萎缩和以舞蹈病为主的早发性锥体外系运动障碍。大约一半的患者在生命的第二个十年出现痉挛性截瘫。共济失调和认知缺陷很常见,但通常程度较轻。其中十七名患者是女性。 17名患者分布在7个家庭。其余3例为散发病例。他们最后一次观察时年龄最大的患者是 26 ,其他几名患者也只有 20 多岁。最小的患者只有3岁。 10 名同胞中有 4 名有父母近亲关系;观察到 2 例第一代表兄弟姐妹的父母和 2 例被移走的第一代表兄弟姐妹。 10 个家庭中的 9 个家庭(包括所有有多个兄弟姐妹的家庭)属于以色列的伊拉克犹太人社区,该群体的患病率估计最低为 1:10,000。这种疾病与贝尔综合征(210000)有一些相似之处,但神经系统方面却有所不同。
奇塔亚特等人(1992)提到了这种疾病中 3-甲基戊二酸尿症的发生,并将该病症命名为 III 型 3-甲基戊二酸尿症。
谢弗等人(1992) 报道了来自 2 个伊拉克犹太血统家庭的 3 名患者,患有早发性视神经萎缩和与 Behr 综合征相符的神经系统症状。神经系统体征包括反射亢进、足底伸肌反应、痉挛性截瘫、构音障碍、点头和水平眼球震颤。患者还会从尿液中排出3-甲基戊二酸。遗传为常染色体隐性遗传。
埃尔佩莱格等人(1994)报道了 11 名新的伊拉克犹太裔患者,他们患有与 3-甲基戊二酸尿症相关的相同临床综合征,并回顾了 36 名患者的临床和生化结果。该报告定义了一组同质的 III 型 MGCA 患者。他们与 I 型 MGCA 患者的不同之处在于成纤维细胞中 3-甲基戊二酰辅酶 A 水合酶活性正常。他们与 II 型 MGCA 患者(302060) 的不同之处在于不存在心肌病、身材矮小和中性粒细胞减少症。此外,III 型的遗传方式相当明显是常染色体隐性遗传,而 II 型的遗传方式似乎是 X 连锁的。
克莱塔等人(2002) 报道了一名患有 III 型 3-甲基戊二酸尿症的男孩,他的父母是库尔德土耳其近亲。小时候,他患有共济失调步态和 3-甲基戊二酸尿症。 9 岁时诊断出视力下降并伴有视神经萎缩。 13岁时,他体力活跃,认知正常,但有轻度共济失调性躁动。
亚哈洛姆等人(2014) 描述了 28 名 MGCA3 患者,年龄从 6 个月到 68 岁不等,来自 21 个中东家庭,主要是伊拉克裔。有9个家庭有近亲血亲记录。所有 17 名接受测试的患者均发现 3-甲基戊烯酸尿症。症状通常出现在婴儿期或幼儿期,里程碑延迟。共济失调和舞蹈症是儿童时期的突出特征,通常是轻度或中度,并且似乎不会随着年龄的增长而恶化。随后出现进行性锥体功能障碍,导致高频率的步态障碍,尽管大多数患者仍能保持行走。 22 名患者出现构音障碍。接受神经眼科评估的 8 名患者均出现视神经萎缩,其中 6 名患者视力受到严重影响。在接受 MRI 检查的 8 名患者中,7 名患者出现小脑萎缩,3 名患者出现脑桥萎缩,4 名患者出现视交叉萎缩。没有证据表明认知能力随着年龄的增长而恶化。
卡米等人(2015) 报道了一名 5 岁女孩,其父母为近亲叙利亚犹太人,患有 III 型 MGCA 的非典型表现。她一直发育正常,直到 7 个月大时,她出现了肌张力障碍和舞蹈症,并且出现了里程碑式的退化。她还患有单侧视神经萎缩,并检测出3-甲基戊烯酸尿症。 10 个月大时,脑部 MRI 和 EEG 均正常。重复尿液检测未显示 3-甲基戊二酸尿症,但分子检测证实有 MGCA3。 17 个月大时,她出现局灶性癫痫发作,脑电图显示双侧癫痫活动。 5 岁时,她出现双侧视神经萎缩、舞蹈手足徐动症和全身肌张力减退。她无法站立或行走,并且由于严重的构音障碍而无法有效言语。
▼ 测绘
Nystuen 等人通过使用 DNA 池策略进行全基因组筛选,然后在初始筛选中确定的候选区域中高密度搜索受影响个体之间的共享片段(1997) 证明了与 19q13.2-q13.3 的联系。强直性肌营养不良蛋白激酶基因的 3-prime 非翻译区中的 CTG 重复在零重组时获得 6.14 的 lod 分数。 1 Mb 片段内显示连锁不平衡的候选基因是肌肉型肌酸激酶(CKM;123310)。然而,单链构象分析和CKM基因区域的完整测序显示伊拉克犹太患者没有异常。
▼ 分子遗传学
阿尼克斯特等人(2001) 在几名患有 III 型 3-甲基戊烯二酸尿症的伊拉克犹太患者中发现了 OPA3 基因(606580.0001) 的剪接位点突变。作者建议,即使没有其他神经系统异常,也应在发病较晚的视神经萎缩患者中寻找 OPA3 较温和的突变。亚哈洛姆等人(2014) 在 14 名 MGCA3 患者的 OPA3 基因中发现了相同的剪接突变,除了一名患者外,所有患者都来自伊拉克犹太家庭。卡米等人(2015) 在另一名患有 MGCA3 的伊拉克犹太患者中发现了这种剪接位点突变。
Kleta 等人发现,一名男孩的父母是库尔德裔土耳其人,患有 3-甲基戊烯酸尿症 III 型(2002) 鉴定出 OPA3 基因中的纯合缺失(606580.0004)。
Ho 等人在一名 18 岁患者中发现,其父母为非近亲印度人,患有 MGCA3(2008) 在 OPA3 基因的外显子 2 中发现了一个假定的纯合无义突变(Q139X; 606580.0006)。未受影响的父亲是这种突变的携带者,但母亲的 DNA 无法用于测试。作者不能排除患者从母亲那里继承了外显子 2 缺失的可能性。
在 2 个表兄弟(DYAF09 家族)中,由近亲巴基斯坦父母所生,患有 MGCA3,Arif 等人(2013) 鉴定了 OPA3 基因中的纯合错义突变(L11Q; 606580.0005)。通过全基因组纯合性作图和外显子组测序鉴定出的突变与该家族中的疾病分离。 NHLBI 外显子组测序项目数据库中不存在该变体。