氯离子通道，肾，A; CLCNKA

CLCK1

HGNC 批准的基因符号：CLCNKA

细胞遗传学位置：1p36.13 基因组坐标（GRCh38）：1:16,022,036-16,034,050（来自 NCBI）

▼ 说明

CLCNKA 基因是氯离子通道（ClC）家族的一员，编码肾脏特异性氯离子通道，介导内髓质亨利袢升支薄壁（tAL）的跨上皮氯离子转运（Matsumura et al., 1999））。在逆流倍增系统的被动模型中，tAL 中 NaCl 的转运被认为是尿液浓度的一个组成部分。 ClC 家族的每个成员被认为具有 12 个跨膜结构域和细胞内 N 和 C 末端（Jentsch 和 Gunther，1997）。

▼ 克隆与表达

基弗勒等人（1994）从大鼠肾脏和人类肾脏中克隆了 2 个密切相关的推定氯离子通道。他们将这些人类基因命名为 ClCK1 和 ClCK2（CLCNKB; 602023），每个基因都包含 687 个氨基酸，并且具有大约 90% 的同一性。

▼ 基因结构

西蒙等人（1997）证明 CLCNKA 和 CLCNKB 基因的内含子-外显子组织是相同的，每个通道由 19 个外显子编码。总体而言，这些基因的外显子 DNA 序列一致性为 94%。这 2 个基因由同一条 DNA 链转录，其中 CLCNKA 为 CLCNKB 的 5-prime。这 2 个基因由 11 kb 的基因组 DNA 分隔。

▼ 测绘

斋藤大原等人（1996）通过原位杂交将 CLCNKA 和 CLCNKB 基因定位到染色体 1p36。西蒙等人（1997）证实 CLCNKA 和 CLCNKB 基因对应到 1 号染色体。

▼ 基因功能

埃斯特维兹等人（2001）证明 barttin（BSND; 606412）作为 CLCNKA 和 CLCNKB 氯离子通道的重要 β 亚基，与肾小管和内耳分泌钾上皮的基底外侧膜共定位。 CLCNKB 或 barttin 中的致病突变会损害通过异聚通道的电流。通过突变 barttin 上的脯氨酸-酪氨酸（PY）基序可以进一步刺激电流。埃斯特维兹等人（2001）得出的结论是，他们的工作描述了第一个已知的 CLC 氯离子通道 β 亚基，并揭示了由氯离子通道和 barttin 形成的异聚体对于肾盐重吸收和内耳钾再循环至关重要。

▼ 分子遗传学

Schlingmann 等人在一名患有肾性盐消耗和耳聋（Bartter 综合征 4B 型；613090）的儿童中，BSND 基因（606412）没有突变（2004）鉴定了 CLCNKB 基因的纯合缺失（602023.0008）和 CLCNKA 基因中的纯合 trp80-to-cys 突变（W80C; 602024.0001）。由于 CLCNKA 和 CLCNKB 基因的这种联合损伤导致了一种模仿婴儿巴特综合征形式的表型，并伴有由 BSND 基因突变引起的感音神经性耳聋（巴特综合征 4A 型；602522），Schlingmann 等人（2004）得出的结论是，该病例支持了 CLCK 型通道受 barttin 调节的观点，并为患有严重肾盐消耗和耳聋的患者提供了遗传异质性的有力证据。

野津等人（2008）报道了一名 2 岁的日本女孩，她患有严重的 Bartter 综合征并伴有感音神经性耳聋，她的父母非近亲结婚。遗传分析显示，父系等位基因上的 CLCNKA（602024.0002）和 CLCNKB（602023.0011）基因存在 2 个杂合突变，母系等位基因上的 CLCNKA 和 CLCNKB 基因部分存在 12 kb 缺失。父母均未受到临床影响。研究结果表明该患者存在明显的双基因遗传，并证实 CLCNKA 和 CLCNKB 基因的所有 4 个等位基因功能丧失可导致 4B 型 Bartter 综合征。

▼ 动物模型

松村等人（1999）提供了 CLCK1 参与尿液浓度的直接证据。为了分析 CLCK1 的体内生理功能，他们通过靶向基因破坏产生了缺乏 CLC-K1 的小鼠。 Clcnk1 -/- 小鼠外表正常，但产生的尿液比杂合或纯合正常小鼠多约 5 倍。禁水24小时后，纯合缺陷小鼠严重脱水、昏昏欲睡，体重下降约27%。腹腔注射 dDAVP（1-脱氨基-8D-精氨酸加压素）可使杂合子和纯合子正常小鼠的尿渗透压增加 3 倍，而纯合子缺陷小鼠的尿渗透压仅增加很小，表明患有肾性尿崩症。体外灌注 tAL 后，与纯合正常小鼠和杂合小鼠相比，在纯合缺陷小鼠中，管腔至浴槽氯化物梯度不产生扩散电位。这些结果证实CLCK1在尿液浓缩中发挥作用，并且髓质内的逆流系统参与高渗髓质间质的生成和维持。松村等人（1999）表明，在缺乏加压素 V2 受体（AVPR2；300538）和 AQP2 水通道（107777）突变的情况下，CLCNKA 突变可能与肾性尿崩症相关。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 巴特综合症，4B 型
CLCNKA、CYS80TRP

Schlingmann 等人在一名患有肾性盐消耗和耳聋（Bartter 综合征 4B 型；613090）的儿童中，BSND 基因（606412）没有突变（2004）鉴定了 CLCNKB 基因（602023.0008）的纯合缺失和 CLCNKA 基因外显子 3 中的纯合 G 到 C 颠换，导致 cys80 到 trp（C80W）突变。患者为近亲早产，妊娠最后 6 周因严重羊水过多而导致妊娠复杂化。

.0002 巴特综合症，4B 型
CLCNKA、GLN260TER

Nozu 等人对一名患有严重 Bartter 综合征并伴有感音神经性耳聋的 2 岁日本女孩（613090）进行了研究（2008）鉴定了 CLCNKA 基因外显子 7 中的杂合 778C-T 转换，导致 gln260-to-ter（Q260X）取代，以及 CLCNKB 基因（602023.0011）中的杂合剪接位点突变，两者均遗传自父亲。母体等位基因有 12 kb 缺失，包括 CLCNKA 和 CLCNKB 的部分。父母均未受到临床影响。研究结果表明该患者存在明显的双基因遗传，并证实 CLCNKA 和 CLCNKB 基因的所有 4 个等位基因功能丧失可导致 4B 型 Bartter 综合征。