夏科-玛丽-图斯病，轴突，2D 型； CMT2D

CHARCOT-MARIE-TOOTH 疾病，神经元，2D 型
腓骨肌萎缩症神经病，2D 型

2D 型腓骨肌萎缩症可能是由编码甘氨酰 tRNA 合成酶（GARS1；600287） 的基因突变引起的。 VA 型远端脊髓性肌萎缩症（DSMAVA; 600794） 是一种具有相似表型的等位基因疾病。

有关 2 型轴突 CMT 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CMT2A1（118210）。

▼ 临床特征

约纳塞斯库等人（1996） 报告了对常染色体显性 2 型腓骨肌萎缩症轴突神经病大谱系的临床、电生理学和遗传连锁研究的结果，他们将其命名为 CMT2D。该谱系由 38 名成员组成，其中 14 名受到影响。发病年龄为16至30，手部无力。受影响的成员手部严重无力和萎缩，足部轻度至中度无力。上肢深腱反射缺失，下肢深腱反射减弱。触觉、本体感觉和振动感存在远端感觉减退。所有患者均存在不同程度的高弓足和锤状趾。 5 名 Romberg 征阳性的患者存在轻度至中度平衡障碍。 2 名患者出现高尔斯征和特伦德伦堡征。 4 名患者出现脊柱侧凸。 12 名患者的疾病呈轻度进行性进展。未发现神经增大、震颤、声带或膈肌麻痹，脑神经功能未见异常。运动神经传导速度显示正常值和正常潜伏期。肌电图显示去神经支配的迹象，包括大运动单位电位、颤动电位和正尖波。约纳塞斯库等人（1996） 报道称，该家系没有明显增大的神经，与 CMT1 病例区分开来。该谱系的临床表现与其他轴突 CMT2 类型不同，手部的无力和萎缩比足部更严重，而且感觉障碍与运动受累的患病率相同。

萨姆布金等人（1998） 报道了一个家族，其中常染色体显性 CMT2D 和一种远端脊髓性肌萎缩症（DSMAVA; 600794） 在同一家族中分离。所有 17 名受影响的成员均出现双侧无力，鱼际肌和第一背侧骨间肌萎缩，通常在青少年时期开始出现寒冷引起的手部抽筋。平均发病年龄为 18 岁（范围 12 至 36 岁），病情进展非常缓慢。 11 名患者因手部和腓骨肌肉无力和萎缩而没有感觉缺陷而被诊断为 DSMAV。其他 6 名患者因同一肌肉群出现无力和萎缩、膝关节和踝关节反射功能减退、袜子和手套分布感觉丧失以及感觉神经动作电位振幅降低而被诊断为 CMT2D。

亚尔库耶等人（2019） 报道了 2 名马里同胞，年龄分别为 19 岁和 35 ，患有 CMT2D。两人的症状均始于 12 岁时，表现为上肢肌肉无力，随后逐渐累及鱼际肌和骨间肌，然后累及下肢。经检查，两名同胞均出现远端肌肉无力和萎缩，并伴有感觉丧失，上肢比下肢更为明显。他们的反应均减弱或消失，步态也呈阶梯状。年长的兄弟姐妹有爪手。两名同胞均从大约 12 岁时开始出现反复癫痫发作，脑电图显示年长同胞的额颞叶波缓慢。神经传导研究显示，所有测试的神经均无反应，包括左腓神经、腓肠神经、正中神经和胫神经。

▼ 测绘

约纳塞斯库等人（1996） 报告了该疾病与染色体 7p14 连锁的证据。使用标记 D7S435 在 theta = 0 处获得的最大 lod 分数为 4.83。多点连锁图谱显示标记 D7S1808 和 D7S435 之间的峰值 lod 得分为 6.89。

列侬等人（1997） 证实了 2 个 CMT2 家族与 7 号染色体的连锁。他们可以证明与 1p（CMT2A） 相关的家族和与 7 号染色体（CMT2D） 相关的家族之间没有明显的临床差异。在 Pericak-Vance 等人的完整报告中（1997），该小组报告说，混合和多点连锁分析都为排除与 CMT2A 和 CMT2D 连锁的家庭中该临床类型中的额外异质性提供了决定性证据。

萨姆布金等人（1998）报道了一个家系，其中常染色体显性 CMT2D 和 DSMAV 在同一家族中分离。诊断中的表型差异主要基于 CMT2D 更大的感觉缺陷。该疾病定位于染色体 7p15 上标记 D7S2496 和 D7S1514 之间的精细区域。此外，Sambuughin 等人报道，家族中患有 DSMAV 或 CMT2D 的患者（1998）携带相同的单倍型。总之，这些发现表明单个基因的缺陷可能是导致 CMT2D 和 DSMAV 的原因。

埃尔斯沃斯等人（1999） 基于各种遗传标记物理位置的新知识，对原始 CMT2D 家族进行了更详细的连锁分析（Ionasescu 等，1996）。发现原始家族定义的包含 CMT2D 基因的区域与 Christodoulou 等人定义的区域重叠（1995） 和 Sambuughin 等人（1998） 具有 CMT2 和/或远端 SMA 表现。埃尔斯沃斯等人（1999） 确定 CMT2D 基因最可能的位置位于标记 D7S2496 和 D7S632 之间。他们认为单个基因的缺陷导致了所有家族的疾病。

▼ 分子遗传学

Ionasescu 等人报道的 CMT2 家族（1996） 和 Pericak-Vance 等人（1997），安东内利斯等人（2003） 发现了 GARS 基因的突变（600287.0001）。

伊罗比等人（2004）回顾了远端运动神经病的分子遗传学。

Abe 和 Hayasaka（2009） 在一名患有 CMT2D 的日本患者中发现了 GARS 基因（600287.0006） 的杂合突变。在另外 109 名患有轴突 CMT 的日本患者中未发现 GARS 基因突变，这表明 GARS 突变是该人群中该疾病的罕见原因。

Yalcouye 等人在 2 名患有 CMT2D 的马里同胞中（2019） 通过对一组 50 个与 CMT 相关的基因进行新一代测序，发现了 GARS1 基因（S265Y；600287.0012） 中的杂合突变。患者的情况是这样的：母亲也有突变，但无症状，表明不完全外显。

▼ 动物模型

Seburn 等人使用定位克隆（2006） 发现诱变诱导的显性小鼠模型 Nmf249 是由 Gars 基因中 pro278 的框内插入缺失突变引起的。与野生型小鼠相比，受影响的小鼠在三周龄时患有感觉运动性多发性神经病，伴有明显的神经肌肉功能障碍，体型较小，寿命较短。突变小鼠的神经肌肉接头处出现神经退行性变化，远端肌肉的变化更为严重。神经传导速度严重降低，周围神经轴突直径减小和大直径轴突丧失，但没有脱髓鞘的证据。纯合突变小鼠胚胎致死。受影响的pro278残基位于蛋白质催化结构域2附近，但突变并未影响Gars mRNA水平，重组突变酶表现出正常的动力学和活性。研究结果与功能丧失（单倍体不足）或显性负性功能丧失效应不一致，但 Seburn 等人（2006） 假设突变蛋白具有异常的致病功能。

斯波尔丁等人（2021） 发现 Gars 显性突变（Gars C201R/+ 或 Gars P278KY/+）的小鼠运动神经元中的蛋白质翻译受损。对突变小鼠脊髓运动神经元的基因表达研究表明，参与综合应激反应的基因上调。这些突变小鼠与 Gcn2（609280） 纯合基因敲除小鼠交配，从而阻止了神经病变的进展。突变 Gars 小鼠也接受了 Gcn2 抑制剂治疗，运动表现和坐骨神经传导速度有所改善。斯波尔丁等人（2021） 得出的结论是，GARS 的突变通过激活一部分神经元中的整合应激反应而导致神经病变，而抑制 GCN2 可能是一种治疗策略。

祖科等人（2021） 在 Gars 基因中存在杂合 C201R 突变的小鼠中过度表达 tRNA Gly-GCC。 tRNA Gly-GCC 的过度表达可预防突变小鼠的周围神经病变，而不影响 Gars mRNA 和 GlyRS 蛋白水平。这提供了证据表明突变体 Gars 隔离 tRNA Gly 并耗尽它进行翻译。