重度情感障碍2
与X连锁的躁狂抑郁症的概念至少可以追溯到1930年代，当时受影响的女性过多，而男性与男性之间的遗传不足使这种可能性极具吸引力。Reich等人的论文（1969）报道了与2种亲戚有关的色盲现象（参见303800），这是对精神疾病基因研究的一个里程碑。Winokur和Tanna（1969）提出了X连锁优势遗传。在没有提及具体遗传假设的情况下，Mendelwicz等人（1972年）报道，具有类似疾病家族史的躁郁症（躁狂抑郁症）患者对锂的反应比那些没有患病亲属的患者好。Mendlewicz和Rainer（1974）进一步得出结论，他们的数据与躁狂抑郁症的X连锁显性遗传，色盲和Xg基因座相关。由于后两个基因座相距甚远，实际上位于X染色体的不同臂上，因此有关连锁的结论令人怀疑。双相和单相疾病是截然不同的。在双相情感障碍中，躁狂症在情感疾病过程中的某个时间发生。在单极状态下，仅发生抑郁发作。区别性证据包括（a）临床数据，这些数据显示发作的长度和发作次数以及发病年龄的差异，以及（b）家庭数据，显示双相情感障碍家庭中精神病的发生率很高，尤其是躁狂。在双极家族中，X-连锁显性遗传已被提出。卡多雷和温诺克（1975）审查了证据。Mendlewicz等（1980年）研究了一个波斯族Sephardic犹太人大家庭，其中躁狂抑郁症和G6PD缺乏症（300908）处于隔离状态。重组分数略低于0.05时，lod得分为4.32（还证明了自动遗传的遗传易感性；见125480。）Risch等（1986年）重新分析了2组数据，一组来自纽约的双相情感性疾病家庭研究（Mendelwicz和Rainer，1974年），另一组来自贝塞斯达的类似研究（Gershon等人，1982年）。）。他们得出结论说，存在X连锁，但是只有一个亚群，可能是“双极”的三分之一，带有X连锁基因。X连锁亚组可能与早发有关（30岁之前）。正如他们指出的那样，用X染色体RFLP标记进行的连锁研究将引起极大的兴趣并可能有用。男爵等（1987）研究了一个新的系谱系，并再次发现双相情感性疾病与色盲和G6PD之间存在关联（305900）。最大lod得分在7.52（假设同质性）到9.17（假设异质性）之间。先证者来自耶路撒冷精神健康中心的患者。其中一个血统是波兰-阿什肯纳兹人，另外四个是非阿什肯纳兹人，分别来自伊拉克，也门，土耳其和伊朗。阿什肯纳兹（Ashkenazi）谱系的败金得分为负。
细胞遗传学位置：Xq28
基因座标（GRCh38）：X：148,000,000-156,040,895
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
|---|---|---|---|---|
| Xq28 | {?Major affective disorder 2} | 309200 | XLD | 2 |
Mendlewicz等（1987）发现在躁狂抑郁性基因座和Xq27的IX因子基因座之间连锁的最大重组分数为0.11时，TadI多态性为3.10。Gejman等人在对7种有信息性的亲属进行躁狂抑郁症隔离的研究中，以与X连锁遗传相一致的方式（没有父子间遗传的实例）进行研究（1990年）发现在从大约10 cM着丝粒到F9到色盲基因区域的片段中，lod分数始终小于-2。
Hebebrand（1992）指出，缺乏X连锁显性遗传的正式遗传证据。造成这种情况的主要原因可能有两个：（1）由于大多数雄性不繁殖或研究者认为其后代没有提供足够的信息，因此无法充分评估受影响雄性后代之间的隔离率；（2）尚未证明假定的半合子男性比杂合子女性受到的影响更大。Hebebrand和Hennighausen（1992）在包括Mendlewicz等人在内的8项阳性X连锁研究中定量评估了特定的分离模式和临床数据（1972年，1980年，1987年）和Baron等（1987）。他们怀疑所观察到的血统结构是由确定具有常染色体或多因素遗传的亲缘族引起的，而排除了包括男性对男性遗传的亲属。
男爵等（1993）扩展和重新评估了家谱数据，包括3个以色列多代亲戚的新个体，诊断随访和DNA标记分析。结果表明大大减少了对Xq28链接的支持。在2个家谱中，最高lod得分使RCP--F8--G6PD基因簇的几个lod单位下降至明显为负的值。另一方面，在另一个谱系中，同一地图位置的lod得分为正（最高= 2.09）。没有一家谱系显示与更多近端标志物相关，包括Xq28基因座DXS98。Pauls（1993）评论了行为障碍中连锁分析的问题，并概述了成功进行分子遗传学研究可能必需的方法策略。都男爵等（1994年）以及Gershon和Goldin（1994年）强调，尽管Bocchetta等提出了建议（1994年）的双相情感障碍与Xq28的联系，没有一致的统计证据的联系。
Thomson等（2005）研究了GPR50基因（300207）作为双相情感障碍突变的候选者。他们在264名BPAD患者，226名重度抑郁症患者（MDD;参见608516），263名精神分裂症患者（参见181500）和562名种族匹配的对照者的病例对照研究中比较了3个GPR50多态性的等位基因频率。发现外显子2中的插入/缺失多态性（del502-505）与BPAD（p = 0.0070）和MDD（p = 0.011）的风险增加之间存在显着关联。仅限女性的分析显示与BPAD和MDD的关联性增加（分别为p = 0.00023和p = 0.0064）。一个SNP（rs13440581）在女性中与MDD的关联较弱（p = 0.0096），在女性中与精神分裂症的相关性较高（rs2072621）（p = 0.0014）。Thomson等（2005）提出删除变异体，或与这种多态性连锁不平衡的变异体，是对BPAD易感的性别特异性危险因素，基因中的其他变异体可能是精神分裂症发展中的性别特异性危险因素。
