溶酶体细胞器复合体 3 的 HPS1 生物发生，亚基 1; HPS1

HPS1 基因
苍白的耳朵，老鼠，同源

HGNC 批准的基因符号：HPS1

细胞遗传学位置：10q24.2 基因组坐标（GRCh38）：10:98,413,948-98,446,935（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

哦等人（1996）通过定位克隆鉴定了 HPS1 基因。 HPS1 基因编码一种新型跨膜蛋白，该蛋白被认为是多种细胞质细胞器的组成部分，并且对于它们的正常发育和功能显然至关重要。

维尔登堡等人（1998）证明了 HPS1 基因的明显替代转录本。通过RT-PCR和Northern blot分析，在正常人黑色素细胞、人骨髓细胞、人黑色素瘤细胞、类淋巴母细胞系和巨核细胞白血病细胞中发现了2个聚腺苷酸化转录物。因此，HPS1 基因很复杂，并且可能具有超过 1 个生物活性转录本。维尔登堡等人（1998）指出，IGHM 基因（147020）中发生相同类型的选择性剪接，产生膜结合和分泌的蛋白质产物。

▼ 基因功能

玛蒂娜等人（2003）确定 HPS1 和 HPS4（606682）形成溶酶体复合物，他们将其命名为 BLOC3（溶酶体相关细胞器复合物的生物发生 - 3）。免疫共沉淀实验表明，表位标记的内源性 HPS1 和 HPS4 蛋白在体内相互组装。该复合物主要是细胞质，少量与膜外围相关。胞质级分的尺寸排阻色谱和沉降速度分析表明HPS1和HPS4形成了中等不对称的复合物，分子量约为175 kD。来自光耳小鼠的Hps4缺陷型成纤维细胞表现出溶酶体蛋白的正常分布和转移以及胞内囊泡中Zn（2+）的明显正常积累。相比之下，缺乏 AP3（参见 AP3B1；603401）的珍珠小鼠的成纤维细胞在这两项指标上均表现出缺陷。玛蒂娜等人（2003）得出结论，HPS1 和 HPS4 是胞质复合物的组成部分，该复合物通过与 AP3 复合物不同的机制参与溶酶体相关细胞器的生物合成。

▼ 测绘

富凯等人（1995）使用连锁不平衡作图方法将 HPS1 基因座定位在 Hermansky-Pudlak 综合征（203300）特别常见的 2 个群体中：波多黎各的一个群体和瑞士阿尔卑斯山一个偏僻村庄的一个群体。他们将两组中的 HPS1 基因座定位于染色体片段 10q23.1-q23.2 中 0.6 cM 的间隔。维尔登堡等人（1995）同样将 HPS1 基因座对应到 10q。他们从波多黎各相对同质的人群中采集了血液样本，赫曼斯基-普德拉克综合征的发病率约为 1,800 分之一，因此携带者频率估计为 21 分之一。对混合 DNA 样本的分析使他们能够快速筛查基因组寻找候选基因座并确定与 10q 上标记的连锁。结果通过其他标记进行验证，并且计算出标记 D10S198 在 theta = 0.001 时的最大 lod 分数为 5.07。单倍型分析将 HPS1 基因座置于大约 1 cM 的区域，其中包含标记 D10S198 和 D10S1239。

▼ 分子遗传学

哦等人（1996）在波多黎各、瑞士、爱尔兰和日本患有 Hermansky-Pudlak 综合征的患者中发现了 HPS1 基因的纯合移码（HPS1; 203300）。

哦等人（1998）对 44 名无关的波多黎各人和 24 名无关的非波多黎各 HPS 患者进行了突变分析。 16 bp 移码重复（604982.0001）是明显的创始人效应的结果，在波多黎各患者中几乎普遍存在。密码子 322 处的移码可能是欧洲人中最常见的 HPS 突变。这些病例中的突变是在密码子 322 至 324 处的 Poly（C）束中插入 1 bp（或重复）。Oh 等人（1998）还描述了 6 个新的 HPS1 突变：IVS5 的 5 个引物剪接连接突变、3 个移码、一个无义突变和一个 1 密码子框内删除。这些突变在密码子 321-322 处定义了明显的移码热点。然而，总体而言，他们仅在大约一半的非波多黎各患者中检测到 HPS1 基因突变，并提供了表明 HPS 基因座异质性的证据。

▼ 基因型/表型相关性

Oh 等人认为 HPS1 的不同临床表型与 HPS1 基因的不同移码相关（1996）差异性截短的 HPS1 多肽可能对亚细胞功能产生一些不同的影响。

▼ 动物模型

两个基因不同的小鼠基因座，“苍耳”（ep）和“红宝石眼”（ru），两者都具有与人类 Hermansky-Pudlak 综合征相似的突变表型，在小鼠 19 号染色体的同源区域中紧密定位，这表明这些位点之一可能与人类 HPS 同源。冯等人（1997）对小鼠 Hps cDNA 和基因组位点进行了表征，并鉴定了 ep 小鼠而非 ru 小鼠的病理性 Hps 基因突变，建立了小鼠“苍耳”模型。作为人类赫曼斯基-普德拉克综合征的动物模型。纯合 ep 突变小鼠的表型包括 Hermansky-Pudlak 综合征和 Chediak-Higashi 综合征，表明这些疾病可能密切相关。此外，小鼠和人类的HPS基因都含有一种罕见的“AT-AC”基因。内含子（即具有非共有剪接位点的内含子），并对小鼠和人类基因中该内含子的序列进行比较，确定了保守序列，这表明前 mRNA 二级结构在切除此类罕见内含子中可能发挥作用（有关 AT-AC 内含子剪接所需的小核 RNA 的讨论，请参见 601428 和 601429，有关具有非共有剪接位点的内含子的讨论，请参见 Hall 和 Padgett（1994）。）

为了测试 HPS1 和 HPS2 基因在细胞内细胞器的产生和功能中的体内相互作用，Feng 等人（2002）通过适当的育种创造出具有 2 个突变基因的双杂合小鼠。这两个基因在黑素体产生中的合作在双突变小鼠的皮毛色素减退以及视网膜色素上皮和脉络膜黑素体的显着定量和定性改变中表现得很明显。溶酶体和血小板致密颗粒异常，包括肾脏溶酶体酶分泌不足和血小板致密颗粒血清素浓度降低，在双突变体中同样比在单突变体中更严重。此外，双突变小鼠肺部的溶酶体酶浓度显着增加。两个基因之间的相互作用是特定的，因为对细胞器的影响仅限于黑素体、溶酶体和血小板致密颗粒。总之，证据表明这 2 个 HPS 基因在整个生物体水平上很大程度上孤立发挥作用，影响所有 3 个细胞器的产生和功能。此外，双突变小鼠肺部溶酶体酶水平的增加表明了赫曼斯基-普德拉克综合征的一个主要临床问题——肺纤维化的原因。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 赫曼斯基-普德拉克综合症 1
HPS1，16-BP DUP

Oh 等人通过 SSCP/异源双链体分析和 DNA 测序（1996）发现 22 名患有 Hermansky-Pudlak 综合征的波多黎各患者（HPS1; 203300）在 HPS 基因的外显子 15 内存在 16 bp 的重复纯合子，导致密码子 pro496 远端发生移码，并终止无义多肽密码子 586。类似地，他们发现测试的所有 11 个专性杂合子都是突变杂合子。他们没有在 5 名波多黎各人或 15 名亚洲对照者或 11 名非波多黎各人赫曼斯基-普德拉克综合征患者中观察到这种突变。尽管赫曼斯基-普德拉克综合症在波多黎各岛上很常见，但在加勒比海其他地区尚未有报道。波多黎各 Hermansky-Pudlak 综合征患者中 16 bp 移码重复的明显同质性表明，这种突变在波多黎各早期人口或殖民期间出现，并且由于隐匿的近亲繁殖和遗传，该突变的频率作为创始人效应被放大。漂移。即使通过对显得异常大的外显子 15 PCR 产物进行简单的琼脂糖电泳，也可以轻松识别该突变；此外，杂合子还表现出显着的异常异源双链体带。因此，在波多黎各人群中进行赫曼斯基-普德拉克综合征的诊断、产前诊断和携带者检测是可能的，其中杂合子的预期频率可能高达每 21 人中就有 1 人。

加尔等人（1998）指出，波多黎各西北部所有已确定的 Hermansky-Pudlak 综合征患者均发现 HPS 基因外显子 15 中的 16 bp 重复是纯合的。加尔等人（1998）将这些患者的临床和实验室特征与没有 16 bp 重复的患者进行了比较。他们研究了 49 名患者：27 名波多黎各人，22 名来自美国大陆的非波多黎各血统患者。诊断基于白化病的存在和血小板致密体的缺乏。在 27 名波多黎各患者中的 25 名中发现了 16 bp 重复的纯合性，而非波多黎各患者中没有一个携带这种突变。与没有重复的患者一样，有 16 bp 重复的患者的色素沉着也有很大差异。 16 名有重复基因的成年人中，有 9 名的一氧化碳扩散能力低于预测值的 80%，而 10 名没有重复基因的成年人中，没有一人的一氧化碳扩散能力低于预测值。所有 12 名具有 16 bp 重复的患者的高分辨率计算机断层扫描显示，8 名患者出现轻微纤维化，1 名患者出现中度纤维化，1 名患者出现重度纤维化，2 名患者无纤维化。8 名不存在重复的患者的计算机断层扫描显示，3 名患者出现轻微纤维化。其余部分没有纤维化。 8 名年龄在 3 至 25 岁之间的患者（每组 4 名）出现炎症性肠病。因此，仅在波多黎各患者中发现的 HPS 基因外显子 15 中的 16 bp 重复与广泛的色素沉着和成人限制性肺病风险增加有关。

.0002 赫曼斯基-普德拉克综合症 1
HPS1、1-BP INS

Schallreuter 等人研究了一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS1; 203300）的瑞士近交系患者（1993）和一名爱尔兰裔德国 HPS 患者，Oh 等人（1996）鉴定了由于 HPS 基因中 8 个胞嘧啶中的额外胞嘧啶导致的移码突变的纯合性。哦等人（1998）将这种突变报告为 T322insC，并发现这 2 名患者在突变侧翼的基因内多态性方面存在分歧；研究结果表明，移码在两个群体中孤立发生。发现一名法国患者的移码突变和爱尔兰-德国血统患者中发现的多态性单倍型是纯合的，而一名苏格兰患者发现移码突变与爱尔兰-德国血统患者中发现的单倍型是复合杂合子患者和一个新的 glu666-to-ter（E666X; 604982.0003）无义突变。

.0003 赫曼斯基-普德拉克综合症 1
HPS1、GLU666TER

Oh 等人在一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS1; 203300）的苏格兰患者中进行了研究（1998）发现了 T322insC 移码突变（604982.0002）的复合杂合性和新的 glu666-to-ter（E666X）无义突变。

.0004 赫曼斯基-普德拉克综合症 1
HPS1，1-BP DEL

Oh 等人在一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS1; 203300）的日本患者中进行了研究（1998）鉴定了 HPS 基因 T322delC 中新的移码突变的纯合性，该突变涉及与 T322insC 移码相同的 Poly（C）区域（604982.0002）。

.0005 赫曼斯基-普德拉克综合症 1
HPS1、GLU133TER

斯霍特勒苏克等人（1998）研究了 18 个非波多黎各 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS1; 203300）家族，并鉴定了其中 3 个家族的 HPS 突变。在 1 名患者中，新的 glu133-to-ter（E133X）突变与先前描述的 T322insC 突变（604982.0002）以复合状态存在。患者是一名6岁女孩，有意大利、德国和乌克兰血统。她出生时皮肤苍白，2个月大时出现眼球震颤，3个月大时视网膜呈苍白，当时被诊断为眼皮肤白化病。瘀伤在 7 至 8 个月大时开始，根据异常血小板聚集研究，在 18 个月大时诊断出赫曼斯基-普德拉克综合征。鼻出血发生在冬季，长期出血伴随着割唇和放置鼓膜切开管。 1岁时被诊断出哮喘。没有结肠炎或肺纤维化的迹象。

.0006 赫曼斯基-普德拉克综合症 1
HPS1、1-BP INS、962G

Horikawa 等人在一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS1; 203300）的日本男性中进行了研究，该男性患有眼皮肤白化病和出血素质（2000）鉴定了 HPS1 基因中的复合杂合突变：外显子 11 密码子 321 处的移码突变（962_963insG）和 5-prime 剪接位点突变（IVS5+5G-A; 604982.0007）。患者头发中的真黑素含量显着减少。使用光学和电子显微镜的组织学分析显示，患者表皮中的黑素细胞含有巨大的黑素体。

.0007 赫曼斯基-普德拉克综合症 1
HPS1、IVS5DS、G-A、+5

讨论 Horikawa 等人在 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS1; 203300）患者的复合杂合状态下发现的 HPS1 基因（IVS5+5G-A）剪接位点突变（2000），参见 604982.0006。