角膜营养不良，胶状水滴状； GDLD

CDGDL
角膜淀粉样变性
日本型淀粉样角膜营养不良
角膜营养不良，格子型 III
格状角膜营养不良，III 型

有证据表明凝胶状水滴样角膜营养不良（GDLD）可能是由 M1S1 基因（TACSTD2; 137290）中的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码单克隆抗体定义的，肿瘤相关抗原 GA733-1，位于染色体 1p32 上。

▼ 说明

凝胶状水滴状角膜营养不良是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重的角膜淀粉样变性，导致失明。临床表现出现在生命的最初十年，包括视力模糊、畏光和异物感。到了第三个十年，凸起的黄灰色凝胶状肿块严重损害视力，大多数患者需要进行板层角膜移植术（Tsujikawa 等人的总结，1999）。

▼ 临床特征

角膜淀粉样变性的特征是中央凸起的凝胶状肿块，使角膜表面像桑葚。 Lewkojewa（1930）报道了 2 名兄弟受到影响。在柯克等人的亲属中（1973），3 名同胞受到影响，而另外 4 名同胞以及父母和其他亲戚未受影响。 Stock 和 Kielar（1976）报道了 2 个兄弟和 1 个姐妹的角膜淀粉样变性。 3 人中有 2 人出现白内障。

蒙迪诺等人（1981）得出结论，这种疾病的淀粉样蛋白沉积与格子状角膜营养不良的淀粉样蛋白沉积不同。然而，其他人（例如，Gorevic 等，1991）将这种疾病分类为 III 型格子角膜营养不良（系统性淀粉样变性仅与 II 型、芬兰形式（105120）相关；I 型（122200）和 II 型为常染色体显性遗传） .）这 3 种类型根据临床和组织学原因进行区分。

这种形式的角膜淀粉样变性在日本似乎更为常见（Hida 等人，1987 年），Nakaizumi（1914 年）对其进行了描述，并将其命名为凝胶状水滴状角膜营养不良。角膜包含有厚厚的晶格。淀粉样蛋白沉积在鲍曼层和上皮中显着，在前基质中中等程度，在结膜和附件中没有定位，并且没有全身性淀粉样蛋白。

岛崎等人（1995）研究了 7 名患有家族性角膜上皮下淀粉样变性（FSA）的日本患者的疾病自然史。 4 名患者随访时间超过 25 年，平均随访时间为 20.6 年。这7名患者总共进行了35次角膜移植手术，随后每名患者均出现严重的疾病复发。组织病理学研究表明，在复发早期，上皮基底细胞和鲍曼层之间存在淀粉样蛋白沉积。

▼ 群体遗传学

从父母近亲结婚的频率来看，Fujiki 等人（1986）估计日本 GDLD 的患病率约为 31,546 分之一，这意味着大约有 3,500 名 5 至 79 岁的人受到影响。

▼ 测绘

为了定位导致 GDLD 的基因，Tsujikawa 等人（1998）对 10 个日本近亲家庭共 13 名受影响成员进行了连锁分析。纯合性作图在 1p 上的 D1S2741 标记基因座处提供了 9.80 的最大 lod 分数。单倍型分析进一步确定了 D1S2890 和 D1S2801 之间约 2.6 cM 区域内的疾病位点。

事实上，GDLD 在日本更为常见，而在其他国家仅报告了少数病例，这表明 1p31 区域存在具有密切标记的强连锁不平衡的创始人突变。事实上，辻川等人（1998）发现 D1S220 和 GDLD 之间不平衡，表明这两个基因座非常接近。使用连锁分析，Tsujikawa 等人（1999）将 GDLD 滴状角膜营养不良对应到包括 M1S1（137290）的 400 kb 关键区域。

任等人（2002）将 GDLD 的分子研究扩展到不同种族背景的患者。他们对来自印度、美国、欧洲和突尼斯的 8 个不相关的 GDLD 家族进行了连锁分析。在其中 7 个家族中，疾病位点定位于 1 号染色体短臂上 16 cM 的间隔，其中包括 M1S1 基因区域。

▼ 遗传

Tsujikawa 等人报道的 GDLD 在家庭中的遗传模式（1999）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

辻川等人（1999）在 20 个日本 GDLD 家族的 26 名受影响成员中鉴定出 M1S1 基因（137290.0001-137290.0004）中的 4 个纯合或复合杂合状态突变。最常见的突变是 Q118X（137290.0001），在 82.5%（33/40）的疾病等位基因中发现该突变。

任等人（2002）对来自不同种族背景（美国、印度、欧洲、突尼斯）的 GDLD 患者的包含 M1S1 基因整个编码区的 1.2 kb 片段进行了测序。在 6 个家庭和 2 个无关个体中发现了 7 个新突变。通过连锁分析，GDLD 基因座也被排除在 M1S1 区域之外的单个家族中未检测到序列异常。这些发现证明了 GDLD 的等位基因和基因座异质性。

哈等人（2003）报道了 M1S1 基因（137290.0007）的一个新突变，导致越南家庭出现 GDLD。对 M1S1 基因进行测序发现，从核苷酸位置 772 到 783 删除了一个 12 bp 片段，并插入了核苷酸 T 来代替缺失的片段。