核受体亚族，H组，成员2

肝X受体LXRA（NR1H3; 602423）和LXRB形成核受体超家族的一个亚家族，是巨噬细胞功能的关键调节因子，控制着涉及脂质体内平衡和炎症的转录程序。诱导型LXRA在肝，肾上腺，肠，脂肪组织，巨噬细胞，肺和肾脏中高表达，而LXRB无处不在。配体激活的LXR与维甲酸X受体形成专性异二聚体（RXR;见180245），并调节含有LXR反应元件的靶基因的表达（Korf等人，2009年摘要）。

细胞遗传学的位置：19q13.33
基因组坐标（GRCh38）：19：50,376,456-50,383,387

▼ 克隆和表达
------
Shinar等（1994）确定，NER编码461个氨基酸的多肽并且包含在其他核受体中看到的DNA结合和配体结合结构域。在所有测试的细胞和组织中均见到一个2.3kb的转录本。LXRA在肝脏中的表达最高，而在肾脏，小肠，脾脏和肾上腺中的表达较少。与LXR-α的限制性表达模式相反，LXR-β无处不在表达（Song等，1995）。

▼ 基因功能
------
LXR-α和LXR-β调节几种重要脂质的代谢，包括胆汁酸中的胆固醇。有人提出，LXR通过与特定的天然存在的氧固醇相互作用来调节这些途径。Janowski等人使用结合了闪烁邻近技术的配体结合测定来规避与测定极疏水性配体有关的许多问题（1999年）证明这些氧固醇以体内发生的浓度直接结合至LXR。为了进一步表征强效LXR配体所需的结构决定因素，他们合成并测试了一系列相关化合物与LXR的结合和转录的激活。他们的结果支持以下假设：天然存在的氧固醇是LXR的生理配体，并表明可以使用合理的，基于结构的方法来设计用于药物用途的有效LXR配体。

Repa等人在一系列旨在了解类视黄醇X受体（RXR;参见180245）激活对胆固醇平衡的影响的一系列优雅实验中（2000）用类视色素LG268治疗动物。用类维生素A处理的动物表现出明显的胆固醇平衡变化，包括抑制胆固醇吸收和胆汁酸合成受到抑制。受体选择性激动剂的研究表明，氧固醇受体（LXRs）和胆汁酸受体FXR（603826）是RXR异二聚体伴侣，它们通过调节反向胆固醇转运蛋白ABC1（600046）和胆酸合成的限速酶CYP7A1（118455），分别。这些RXR异二聚体通过控制来自周围组织的胆固醇逆向转运，肝脏中的胆汁酸合成以及肠道中的胆固醇吸收而成为胆固醇稳态的关键调节剂。RXR / LXR异二聚体的激活通过上调小肠中ABC1的表达来抑制胆固醇的吸收。RXR / FXR异二聚体的激活会抑制CYP7A1表达和胆汁酸生成，从而导致无法溶解和吸收胆固醇。研究表明，RXR / FXR介导的CYP7A1抑制作用比RXR / LXR介导的CYP7A1诱导作用强，这解释了为什么类毒素抑制而不是激活CYP7A1（Lu等，2000）。LXR信号通路的激活导致外周细胞（包括巨噬细胞）中的ABC1上调，以释放出游离胆固醇，以通过高密度脂蛋白转运回肝脏，在这里它通过LXR介导的CYP7A1表达增加而转化为胆汁酸。。在胆汁酸池增加的情况下胆汁胆固醇的分泌通常会导致胆固醇的重吸收增加；然而，随着ABC1表达的增加和胆固醇向内腔的外排，胆固醇的吸收以及胆固醇和胆汁酸的净排泄减少。因此，类维生素提供了用于治疗胆固醇升高的新型药物。

LXR活性对于生理脂质代谢和转移至关重要。Tangirala等（2002年）链接LXR信号通路与心血管疾病的发病机制。在小鼠动脉粥样硬化模型的背景下，骨髓移植被用于选择性消除巨噬细胞LXR表达。结果表明，LXRs是动脉粥样硬化的内源性抑制剂。此外，消除骨髓衍生细胞中的LXR活性可模仿丹吉尔病的许多方面（205400），人类高密度脂蛋白缺乏症，包括胆固醇转运蛋白表达的异常调节，巨噬细胞中脂质的积累，脾肿大和动脉粥样硬化的增加。这些结果确定了LXRs作为心血管疾病治疗干预的靶标。

Zelcer等（2009）证明，固醇反应性核肝X受体（LXR）不仅通过促进胆固醇外流，而且还通过抑制LDL摄取，帮助维持胆固醇稳态。LXR 通过IDOL（MYLIP; 610082）的转录诱导抑制LDL受体（LDLR; 606945）途径，IDOL 是一种E3泛素连接酶，可触发LDLR在其胞质结构域上泛素化，从而将其靶向降解。LXR配体减少，而LXR敲除增加，体内LDLR蛋白水平以组织选择性方式出现。肝细胞中IDOL的敲低增加了LDLR蛋白水平并促进了LDL吸收。相反，Zelcer等（2009年）发现腺病毒介导的IDOL在小鼠肝脏中的表达促进LDLR降解和血浆LDL水平升高。Zelcer等（2009年）得出结论，LXR-IDOL-LDLR轴为固醇调节胆固醇摄取定义了固醇反应元件结合蛋白的互补途径。

Cui等人使用Lxra和Lxrb双敲除小鼠和Lxr激动剂（2011年）观察到实验性自身免疫性脑脊髓炎的Lxr依赖性改善。Lxr的过表达减少，而Lxr的缺乏促进，细胞因子驱动的小鼠Th17细胞分化和体外极化。在小鼠中，Srebp1（SREBF1; 184756）在Lxr激活后被募集到Il17（603149）启动子上的E框元件上，并与Ahr（600253）相互作用）以抑制Il17的转录活性。人细胞中的LXR激活还抑制Th17细胞分化，促进SREBP1表达，并降低AHR表达。突变和免疫共沉淀分析表明，小鼠Ahr的推定活性位域和小鼠Srebp1的N端酸性区是Ahr-Srebp1相互作用所必需的。崔等（2011年）得出结论，LXR的下游靶标SREBP1拮抗AHR以抑制Th17细胞生成和自身免疫。

▼ 测绘
------
由鱼，勒博等（1995年）将NR1H2基因定位到19q13.3。

▼ 动物模型
------
Repa等（2002）提供了证据，证明肝脏X受体直接控制ATP结合框固醇转运蛋白Abca1（600046），Abcg5（605459）和Abcg8（605460）。在饲喂胆固醇或其他Lxr激动剂的正常小鼠中，Abcg5 / g8和Abca1的肝和空肠染色强度增加。胆固醇喂养导致Lxrb-null小鼠中Abcg5和Abcg8的上调，而Lxra-null或双敲除小鼠中的Abcg5和Abcg8却没有上调，这表明Lxra是该模型中Abcg5 / g8的甾醇上调所必需的。在大鼠肝癌细胞系中，Abcg5 / g8基因的Lxr依赖性转录对环己酰亚胺有抗性，表明这些基因直接受到肝X受体的调节。

Andersson等（2005年）灭活小鼠Lxrb，发现只有雄性小鼠表现出病理表型，发展成年发作的运动神经元变性。在7个月大时，突变的男性显示出运动协调受损，脂质积聚和脊髓运动神经元丢失，轴突萎缩和星形胶质变。

布拉德利等（2007）产生了Lxra-null / Apoe（107741）-null小鼠，观察到极端胆固醇在周围组织中蓄积，全身胆固醇负担急剧增加，并加速了动脉粥样硬化，这表明在巨噬细胞中达到了Lxr途径激活水平在高胆固醇血症的情况下，Lxrb和内源性配体不能维持体内稳态。然而，用高效的合成Lxr激动剂GW3965治疗Lxra / null / Apoe-null小鼠可改善胆固醇超负荷表型并减少动脉粥样硬化。布拉德利等（2007年）得出结论，在高胆固醇血症的情况下，LXRA在维持外周胆固醇稳态方面具有重要作用。

Kim等（2008年）发现对雄性Lxrb-null小鼠施用3周的已知运动神经元毒素β-谷固醇会导致脊髓腰部区域运动神经元死亡，并导致黑质中多巴胺能神经元丢失。β-谷甾醇的毒性在5个月大时就很明显，此后逐渐发展，表现为严重的运动功能受损。野生型小鼠不受β-谷甾醇给药的影响。八个月大的Lxrb-null小鼠显示出黑质中的小胶质细胞激活和脊髓运动神经元中的细胞质聚集体，即使没有使用β-谷甾醇也是如此。与野生型相比，Lxrb无效小鼠的脑胆固醇浓度更高，而β-谷甾醇治疗可降低野生型和Lxrb无效小鼠的脑胆固醇。Kim等（2008）得出结论，Lxrb-null小鼠对β-谷甾醇的敏感性涉及多种机制，包括小胶质细胞的激活，大运动神经元细胞质中蛋白质聚集的积累以及脑胆固醇的消耗。Kim等（2008）指出，植物固醇的摄入已经牵涉到关岛的ALS-PD复合物（105500），神经退行性运动障碍的发病机理。

Bensinger等人使用缺乏Lxra或Lxrb的小鼠（2008）显示T细胞活化触发氧合固醇代谢酶Sult2b1（604125）的诱导，抑制胆固醇转移的Lxr途径，以及促进胆固醇合成的Srebp2（SREBF2; 600481）途径。在有丝分裂原激活T细胞的过程中，Lxr的连接抑制了增殖，但是缺乏Lxrb的小鼠的细胞具有增殖优势。缺少Abcg1的淋巴细胞（603076）在Lxr激动剂的存在下未被抑制，这表明LCG激动剂介导的抑制作用需要ABCG1转运固醇。缺乏Lxrb的小鼠表现出淋巴样增生，并增强了对抗原攻击的反应。本辛格等（2008年）得出结论，部分地通过对LXR和SREBP转录程序的相互调节来维持分裂T细胞中的细胞胆固醇水平，并且LXR信号传导是调节细胞增殖和免疫力的代谢检查点。

使用RT-PCR分析来自气管内结核分枝杆菌感染的小鼠的Cd11c（ITGAX; 151510）阳性肺和肺泡细胞，Korf等（2009）检测到Lxra和Lxrb及其靶基因Apoe和Abca1以及Pparg的表达增加（601487）和Srebp1。在细菌负担以及肉芽肿病变的大小和数量方面，缺乏Lxra或Lxra和Lxrb的小鼠而不是仅缺乏Lxrb的小鼠比野生型小鼠更容易感染。双基因敲除小鼠未能引起早期的嗜中性细胞反应，并显示Cd11c细胞炎症因子表达失调。在感染小鼠的肺中也发现Th1和Th17功能降低，但Th2功能没有降低。用Lxr激动剂治疗可减少细菌负担10倍，并增加Th1和Th17功能。科尔夫等（2009年）得出的结论是，中性粒细胞-IL17轴取决于LXR信号，并且在抵抗结核分枝杆菌感染中很重要。