乙酰化酶 2; SIRT2

SIR2，酿酒酵母，同系物样 2； SIR2L2
SIR2L

HGNC 批准的基因符号：SIRT2

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:38,878,555-38,899,618（来自 NCBI）

▼ 说明

SIRT2 是一种 NAD 依赖性脱乙酰酶，可介导 α-微管蛋白的脱乙酰化（参见 602529）。在细胞周期中，SIRT2 调节有丝分裂结构，包括中心体、有丝分裂纺锤体和中体。 SIRT2 还可能调节中心体扩增和纤毛发生（Zhou 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

酵母 Sir2（沉默信息调节因子 2）蛋白（Shore 等人，1984）调节表观遗传基因沉默，并且作为可能的抗衰老作用，抑制 rDNA 重组。涉及细菌 Sir2 样基因 cobB 的研究表明，Sir2 可能编码吡啶核苷酸转移酶。通过计算机和 PCR 克隆技术，Frye（1999） 获得了编码 5 个人类 Sir2 样基因的 cDNA 序列，他们将其称为 乙酰化酶-1 至 -5（SIRT1 至 SIRT5）。 SIRT1（604479） 序列与酿酒酵母 Sir2 蛋白具有最接近的同源性，而 SIRT4（604482） 和 SIRT5（604483） 更类似于原核沉默调节蛋白序列。 PCR分析表明，5种人乙酰化酶s在胎儿和成人组织中广泛表达。

Afshar 和 Murnane（1999） 对全长 SIRT2（SIR2L） EST 克隆进行了测序。推导的 352 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 39.5 kD。它具有 2 个潜在的亮氨酸拉链基序、6 个可能的 N-肉豆蔻酰化位点和几个潜在的蛋白激酶 C（参见 PRKCA，176960）磷酸化位点。 Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 2.1 kb 转录物的可变表达，其中在心脏、大脑和骨骼肌中表达较高，在胎盘和肺中表达较低。荧光标记的 SIRT2 主要定位于转染的人成纤维细胞和肿瘤细胞系的细胞质中。

▼ 基因功能

Frye（1999）发现重组人SIRT2能够导致放射性从（32P）NAD转移到牛血清白蛋白（BSA）。当 SIRT2 内的保守组氨酸转化为酪氨酸时，突变重组蛋白无法将放射性从（32P）NAD 转移到 BSA。这些结果表明乙酰化酶s可能通过蛋白质的单ADP核糖基化发挥作用。

坦尼等人（1999） 表明酵母 Sir2 蛋白可以在体外将标记的磷酸盐从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转移到其自身和组蛋白上。 Sir2 的修饰形式源自其自身修饰活性，可被抗单 ADP 核糖抗体特异性识别，表明 Sir2 是一种 ADP 核糖基转移酶。 Sir2 中系统发育不变的组氨酸（his364 突变为 tyr）消除了其体外酶活性和体内沉默功能。然而，突变蛋白以类似于野生型 Sir2 的方式与染色质和其他沉默因子相关。这些发现表明 Sir2 含有 ADP-核糖基转移酶活性，这对于其沉默功能至关重要。

罗吉纳等人（2002）发现在2种延长寿命的条件下，Rpd3（601241）突变体饲喂正常食物和野生型果蝇饲喂低热量食物，Sir2表达增加了2倍。

羰基化蛋白质是不可逆氧化损伤的标志，在酿酒酵母的单细胞中观察到，表明它们随着复制年龄的增长而积累。阿吉拉纽等人（2003）表明羰基化蛋白质在胞质分裂过程中不会被子细胞遗传。缺乏Sir2基因（寿命决定因素）的酵母菌株的母细胞在胞质分裂过程中无法保留氧化损伤的蛋白质。阿吉拉纽等人（2003） 得出的结论是，氧化损伤蛋白的基因决定的、依赖于 SIR2 的不对称遗传可能有助于自由基防御和新生细胞的健康。

诺斯等人（2003）报道SIRT2是一种主要与微管共定位的细胞质蛋白。研究发现 SIRT2 在体外和体内均可使 α-微管蛋白（602530） 的 lys40 脱乙酰化。通过小干扰 RNA 敲低 SIRT2 会导致微管蛋白过度乙酰化。 SIRT2 在体内与另一种微管蛋白脱乙酰酶 HDAC6（300272） 共定位并相互作用。与 Sir2 蛋白的酵母同源物相比，重组 SIRT2 的酶分析表明，相对于乙酰化组蛋白 H3 肽，SIRT2 对乙酰化微管蛋白肽作为底物具有惊人的偏好。这些观察结果表明 SIRT2 是一种真正的微管蛋白脱乙酰酶。

通过对人骨肉瘤细胞系进行蛋白质印迹分析，Dryden 等人（2003） 将 SIRT2 解析为约 48 kD 及以上的亚型，其磷酸化程度不同。使用同步细胞，他们发现 SIRT2 的过度磷酸化形式仅限于细胞周期的 M 期，与 G2/M 转变一致，并在整个 M 期维持。 SIRT2 的过度表达导致 NAD 依赖性脱乙酰酶活性增加，并通过有丝分裂延迟细胞周期进程。 CDC14B（603505） 的过表达（而非 CDC14A（603504） 或缺乏磷酸酶活性的 CDC14B 突变体）导致过度磷酸化 SIRT2 的丢失。在其他有丝分裂调节因子存在的情况下，例如 B 型细胞周期蛋白（参见 123836），SIRT2 变得泛素化并通过 26S 蛋白酶体途径降解。德莱顿等人（2003） 得出结论，SIRT2 是有丝分裂进展的调节剂，在调节有丝分裂退出或随后的胞质分裂的途径中作用于 CDC14B 下游。

通过突变分析，谢尔曼等人（1999） 发现 SIR2 蛋白的保守核心结构域（包括假定锌指的 2 个序列基序和 4 个半胱氨酸）对于基因沉默至关重要。酵母和人类SIR2同源物之间的嵌合体表明人类核心结构域可以替代酵母的核心结构域，证实了保守的核心是沉默结构域。

奥泰罗等人（2007） 鉴定了一种有效的 SIRT2 抑制剂，并发现 SIRT2 的抑制可挽救帕金森病（168600） 细胞模型中的 α-突触核蛋白（163890） 毒性并改变包涵体形态。通过小干扰 RNA 对 SIRT2 进行基因抑制同样可以缓解 α-突触核蛋白毒性。这些抑制剂在体外和帕金森病果蝇模型中均可防止多巴胺能细胞死亡。奥泰罗等人（2007） 得出的结论是，他们的结果表明神经退行性变和衰老之间存在联系。

达斯等人（2009） 证明果蝇中的组蛋白乙酰转移酶 CBP（600140） 以及人类中的 CBP 和 p300 使组蛋白 H3 在 lys56（H3K56） 上乙酰化，而果蝇 Sir2 和人 SIRT1（604479） 和 SIRT2 使 H3K56 乙酰化去乙酰化。人类中的组蛋白伴侣 ASF1A（609189） 和果蝇中的 Asf1 是体内 H3K56 乙酰化所必需的，而人类中的组蛋白伴侣 CAF1（参见 601245）和果蝇中的 Caf1 是将带有此标记的组蛋白掺入染色质所必需的。达斯等人（2009） 表明，为了响应 DNA 损伤，带有乙酰化 K56 的组蛋白在果蝇和人类细胞中组装成染色质，形成与 DNA 修复位点共定位的焦点。此外，H3K56 的乙酰化在多种类型的癌症中增加，与这些肿瘤中 ASF1A 水平的增加相关。达斯等人（2009） 得出的结论是，他们鉴定了多种调节后生动物 H3K56 乙酰化水平的蛋白质，这将有助于未来研究这种将染色质组装与 DNA 合成、细胞增殖和癌症结合起来的关键且独特的组蛋白修饰。

Eskandarian 等人通过用单核细胞增生李斯特菌感染 HeLa 细胞或小鼠（2013） 发现组蛋白 H3（参见 602820）在 lys18（K18） 处脱乙酰，但在 K9 或 K14 处未脱乙酰。 H3K18 脱乙酰化由 SIRT2 介导，SIRT2 靶向细胞核并在感染时与染色质相关。筛选感染缺陷型李斯特菌突变体表明，除了李斯特菌溶血素毒力因子外，脱乙酰化的诱导还需要另一种毒力因子InlB。 InlB 与表面 MET 受体（MET；164860）相互作用。或者，MET 配体 HGF（142409），而非 EGF（131530），通过 PI3K（参见 601232）/AKT（164730） 信号传导诱导 H3K18 脱乙酰化。转录组分析表明，单增李斯特菌感染通过在转录起始位点施加 H3K18 脱乙酰化，诱导 SIRT2 依赖性宿主基因表达调节，从而导致基因抑制。用 SIRT2 的小干扰 RNA 处理细胞，但不处理其他 SIRT，结果表明 SIRT2 对于单核细胞增生李斯特菌的感染至关重要。埃斯坎达里安等人（2013） 得出结论，单增李斯特菌劫持宿主组蛋白脱乙酰酶 SIRT2，通过激活 PI3K/AKT 信号级联将转录程序强加于宿主。

周等人（2014）发现Sirt2的过度表达减少了纤毛小鼠IMCD3细胞的数量，并导致这些细胞中异常的中心体扩增和多倍体化。在斑马鱼中，sirt2 的过度表达会减少库普弗囊泡中的纤毛数量，而抑制或敲除 Sirt2 会阻止纤毛分解并增加纤毛长度。小鼠肾细胞中多囊蛋白-1（PKD1；601313） 的敲低或 IMCD3 细胞中引起纤毛病的 Pkd1 突变蛋白的表达上调 Sirt2 表达，导致异常中心体扩增和多倍体。 Pkd1 和 Sirt2 的敲低消除了单独丢失 Pkd1 引起的细胞缺陷。

▼ 测绘

Frye（1999） 指出 SIRT2 cDNA 的 EST 序列片段已被定位到染色体 19q。

▼ 历史

纳拉扬等人（2012） 报道的数据表明 SIRT2 是程序性坏死的重要调节因子，并表明这种脱乙酰酶的抑制剂可能构成一种预防坏死性损伤（包括缺血性中风和心肌梗死）的新方法。由于论文中的一些数据无法复制，作者撤回了这篇文章。