跨膜蛋白 63A； TMEM63A

KIAA0792

HGNC 批准的基因符号：TMEM63A

细胞遗传学位置：1q42.12 基因组坐标（GRCh38）：1:225,840,556-225,882,380（来自 NCBI）

▼ 说明

TMEM63 属于进化上保守的机械激活离子通道家族（Murthy et al., 2018）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）克隆了 TMEM63A，他们将其命名为 KIAA0792。推导的TMEM63A蛋白含有807个氨基酸。 RT-PCR ELISA 检测到所有受检人体组织中都有不同的 TMEM63A 表达，其中脑和肾中的水平最高。

赵等人（2016）克隆小鼠 Tmem63a、Tmem63b（619952）和 Tmem63c（619953），它们是拟南芥高渗激活离子通道 Csc1 和 Osca1 的直系同源物。

▼ 基因功能

赵等人（2016）发现小鼠 Tmem63a、Tmem63b 和 Tmem63c 的共表达在 HEK293 细胞中产生高渗透压激活的离子流。高渗透压激活离子通道的形成需要所有 3 种 Tmem63 蛋白的表达，因为表达任何 2 种 Tmem63 蛋白组合的细胞不会表现出高渗透压诱发电流。

穆尔蒂等人（2018）发现来自植物、果蝇和哺乳动物的 TMEM63/OSCA 家族直系同源物（包括人 TMEM63A）在机械不敏感的 HEK293T 细胞中表达时会诱导机械激活电流。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1998）将 TMEM63A 基因定位到 1 号染色体。

Gross（2019）根据 TMEM63A 序列（GenBank BC030245）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TMEM63A 基因对应到染色体 1q42.12。

▼ 分子遗传学

Yan 等人在 4 名患有暂时性婴儿低髓鞘性脑白质营养不良-19（HLD19; 618688）的无关患者中进行了研究（2019）鉴定了 TMEM63A 基因（618685.0001-618685.0003）中的杂合错义突变。这些突变是通过全基因组或全外显子组测序发现的，但在千基因组计划或 gnomAD 数据库中并不存在。其中 3 名患者患有新生突变，而 1 名患者从已故父亲那里遗传了该变异，其早期病史无法得知。与对照相比，HEK293T 细胞中突变的表达导致拉伸激活 TMEM63A 电流受损，表明存在功能丧失效应。

Tonduti 等人对一名患有 HLD19 的 15 个月大女孩进行了研究（2021）鉴定了 TMEM63A 基因中的从头杂合错义突变（Y559H; 618685.0004）。该突变是通过三重全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。这些突变与之前报道的突变（G567S; 618685.0001）位于相同的功能域。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，19 ，短暂性婴儿
TMEM63A、GLY567SER

Yan 等人在 2 名患有短暂性婴儿低髓鞘性脑白质营养不良-19（HLD19; 618688）的欧洲血统无关男性（患者 1 和 2）中进行了研究（2019）在 TMEM63A 基因中鉴定出杂合的 c.1699G-A 转换（c.1699G-A，NM_014698.2），导致孔内衬结构域中的保守残基处发生 gly567 到 Ser（G567S）的取代跨膜螺旋 6 的突变。通过全基因组测序发现的突变在患者 1 中从头发生，并遗传自已故父亲，而患者 2 的病历不详。患者 2 的未患病同胞的两个孩子患有暂时性婴儿眼球震颤，尚未进一步研究。该变体不存在于千人基因组计划或 gnomAD 数据库中。与对照相比，HEK293T 细胞中突变的表达导致拉伸激活 TMEM63A 电流受损，表明存在功能丧失效应。

.0002 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，19 ，短暂性婴儿
TMEM63A、ILE462ASN

在一名患有短暂性婴儿低髓鞘性脑白质营养不良-19（HLD19; 618688）的 5 岁中国女孩（患者 3）中，Yan 等人（2019）鉴定了 TMEM63A 基因中的从头杂合 c.1385T-A 颠换（c.1385T-A, NM_014698.2），导致孔中保守残基处的 ile462 至 asn（I462N）取代跨膜螺旋衬里结构域 4。该突变是通过全外显子组测序发现的，在千人基因组计划或 gnomAD 数据库中不存在。与对照相比，HEK293T 细胞中突变的表达导致拉伸激活 TMEM63A 电流受损，表明存在功能丧失效应。

.0003 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，19 ，短暂性婴儿
TMEM63A、GLY168GLU

在一名患有短暂性婴儿低髓鞘性脑白质营养不良-19（HLD19; 618688）的 4 岁中国男孩（患者 4）中，Yan 等人（2019）在 TMEM63A 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.503G-A 转变（c.503G-A，NM_014698.2），导致细胞外环中的保守残基处发生 gly168-to-glu（G168E）取代跨膜域 1 和 2 之间。该突变是通过全外显子组测序发现的，在千人基因组计划或 gnomAD 数据库中不存在。与对照相比，HEK293T 细胞中突变的表达导致拉伸激活 TMEM63A 电流受损，表明存在功能丧失效应。该患者的 GRIA1 基因（138248.0001）还携带新杂合错义变异，这可能导致了该表型。

.0004 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，19 ，短暂性婴儿
TMEM63A、TYR559HIS

Tonduti 等人在一名患有低髓鞘性脑白质营养不良-19（HLD19; 618688）的 15 个月大女孩中（2021）鉴定了 TMEM63A 基因中的从头杂合 c.1675T-C 转变（c.1675T-C, NM_014698.2），导致高度保守残基处的 tyr559 到 his（Y559H）取代。该突变经三组全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与之前报道的 G567S 突变（618685.0001）位于相同的功能域。