先天性糖基化障碍，Ik 型； CDG1K

CDG Ik； CDGIk

先天性 Ik 型糖基化障碍是由染色体 16p13 上编码 β-1,4-甘露糖基转移酶（ALG1；605907） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

先天性糖基化障碍（CDG） 包括一组多系统疾病，大多表现为严重的精神运动和精神发育迟滞。 I型CDG包括其中存在影响细胞质或内质网（ER）中多醇连接寡糖生物合成的缺陷以及涉及寡糖转移到新生糖蛋白上的缺陷的那些疾病。 II 型 CDG 包含内质网和高尔基体中 N 连接寡糖进一步修剪和延伸的所有缺陷（Schwarz 等，2004）。

CDG1K 是一种 I 型 CDG，其特征是主要涉及神经系统。生存范围从出生第二天到成年。少数患者肝脏受到影响，表现为肝肿大、水肿、腹水、胆汁淤积性黄疸、门静脉高压和布加综合征（Marques-da-Silva 等人的总结，2017）。

有关 CDG 的一般讨论，请参阅 CDG1A（212065）。

▼ 临床特征

施瓦茨等人（2004） 描述了一名 I 型 CDG 患者，他们将其命名为 CDG Ik。 de Koning 等人此前曾报道过该患者（1998）。怀孕三十周时的超声分析显示非免疫性胎儿水肿和肝脾肿大。出生35周后，男孩表现出多种畸形特征，包括囟门过大、眼距过大、小下颌、性腺功能减退、挛缩、反射消失、心肌病和多灶性癫痫活动。患者在 2 周大时死亡。血清转铁蛋白的等电聚焦显示出典型的 CDG I 型模式。生化和酶学研究表明β-1,4-甘露糖基转移酶的活性严重降低。

克兰兹等人（2004） 报道了 2 例 CDG Ik 患者。在婴儿早期，两名患者均出现复发性难治性癫痫发作、迅速发展的小头畸形和严重的凝血异常。 MRI显示脑萎缩。其中一名患者患有肾病综合征，B 细胞严重减少，血清免疫球蛋白 G（IgG） 完全缺失。患者在 10 个月零 11 周大时死亡。克兰兹等人（2004）指出，与其他CDG类型相比，CDG Ik具有非常严重的表型，进展迅速且早期死亡。功能研究显示残留的甘露糖基转移酶活性约为 10%，作者认为该酶的完全缺乏可能对人类致命。

杜普雷等人（2010） 报道了 5 名无血缘关系的法国患者，经基因分析证实患有 CDG Ik。所有患者均在婴儿期或幼儿期出现严重神经系统疾病，其特征为精神运动迟缓和肌张力减退。 2 例因妊娠并发妊娠高血压而出生，2 例胎儿生长不良。所有患者都至少有 1 次癫痫发作，其严重程度从一名患者发生 1 次可治疗的癫痫发作到另一名患者发生多次难治性癫痫发作不等。脑成像显示 3 名患者出现皮质萎缩，1 名患者出现小脑萎缩，2 名患者结果正常。3 名患者患有小头畸形，4 名患者出现畸形特征，但没有可识别的共同模式。三名患者视觉诱发电位异常，提示部分失明。一名患者在 4 岁零 9 个月时因呼吸功能不全死亡。没有人有肝脏或肾脏受累。

哈什曼等人（2016）报道了一名先天性肾病综合征患者，经基因分析证实患有CDG Ik。 1个月大时，出现小头畸形、距离过远、呕吐反射弱、张力减退、握紧双手、四肢缩短、双侧隐睾、骶骨凹陷。病史以高血压、轻度全身水肿和生长迟缓为显着。患者还存在低白蛋白血症、蛋白尿和镜下血尿，由于进行性肾功能障碍而进行的肾活检提示先天性肾病综合征。他的神经功能进行性恶化，癫痫发作对多种抗癫痫药物都无效。脑部 MRI 显示脑桥小脑萎缩，小脑蚓部缺失，后颅窝较小。他患有两种不同微生物引起的败血症。在出现呼吸和肾功能衰竭恶化后，患者在 3 个月大时死亡。

▼ 分子遗传学

Schwarz 等人在患有 CDG Ik 的患者中（2004） 鉴定了 ALG1 基因中的纯合突变（S258L; 605907.0001）。

Kranz 等人在 2 名 CDG Ik 患者中（2004） 鉴定了 ALG1 基因中的复合杂合突变（605907.0001-605907.0002）。

Grubenmann 等人在患有 CDG Ik 的患者中（2004） 鉴定了 ALG1 基因中 2 个突变的复合杂合性（参见 605907.0003）。

Dupre 等人在 5 名无关的法国 Ik 型 CDG 患者中进行了研究（2010） 鉴定了 ALG1 基因中的纯合或复合杂合突变，包括 7 个新突变（参见例如 605907.0004-605907.0007）。表型很严​​重，所有患者均出现神经功能障碍，4 例患者出现畸形特征。

Harshman 等人在患有 CDG Ik 和肾病综合征的患者中（2016） 鉴定了先前鉴定的 ALG1 基因（605907.0001） 中 S258L 突变的纯合性。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。