醛固酮增多症，家族性，II 型; HALD2

FH II

有证据表明家族性 II 型醛固酮增多症（HALD2）是由染色体 3q27 上的 CLCN2 基因（600570）杂合突变引起的。

有关家族性醛固酮增多症遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 HALD1（103900）。

▼ 说明

II 型家族性醛固酮增多症是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是醛固酮增加导致的高血压，通常伴有低钾血症。患者通常在 20 岁之前出现，但有些可能在婴儿期出现。该疾病表现出不完全的外显率和可变的表达性；一些患者的血压可能正常，但实验室检查显示醛固酮：肾素比值（ARR）升高。螺内酯是一种有效的治疗方法（Scholl 等人，2018 年总结）。

有关家族性醛固酮增多症遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 HALD1（103900）。

▼ 临床特征

斯托瓦瑟等人（1992）报道了一个患有家族性醛固酮增多症的家庭（家庭3）。受影响的个体患有高血压和低钾血症。肾上腺静脉取样与双侧醛固酮的产生一致；没有人患有腺瘤。绍尔等人（2018）提供了 Stowasser 等人报告的家庭的后续情况（1992）。共有 7 名受影响者，其中 6 人被发现患有高血压，年龄在 16 至 24 岁之间。大多数患者血清醛固酮升高，醛固酮/肾素比值（ARR）升高，并伴有氟氢可的松抑制试验阳性和非偏侧化醛固酮产生。严重者出现低钾血症。螺内酯治疗对高血压和低钾血症有反应。一名突变携带者血压正常，但醛固酮/肾素比值升高，而另一名突变携带者血压正常，醛固酮/肾素比值正常。这些发现表明外显率不完全且表达性可变。绍尔等人（2018）还发现了来自另外 7 个家庭的 9 名具有类似特征的患者。发病年龄从儿童期到青年期。一名患者在婴儿期就诊，但高血压在 2 岁时得到缓解。绍尔等人（2018）指出该表型与 HALD4（617027）相似。

费尔南德斯-罗莎等人（2018）报道了一名患有 HALD2 的 9 岁女孩，她出现高血压、低钾血症、血清醛固酮升高和血浆肾素活性抑制。腹部影像学检查未发现肾上腺异常。她对螺内酯和氨氯地平治疗反应良好。

▼ 遗传

Stowasser 等人报道的 HALD2 在家族中的遗传模式（1992）和 Scholl 等人（2018）与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Scholl 等人在 8 个患有 HALD2 的无关家庭的受影响成员中（2018）在 CLCN2 基因（600570.0010-600570.0014）中发现了 5 个不同的杂合错义突变。第一个家族（家族3，最初由Stowasser等人，1992年报道）中的突变是通过外显子组测序发现的，并通过Sanger测序证实。尽管有证据表明外显率不完全且疾病表现不同，但该变异在家族中随疾病分离。通过对 80 名具有相似表型的患者进行 CLCN2 基因筛查，发现了其他家族随后的 CLCN2 突变。在 2 名患者中，CLCN2 突变从头发生。在4个不相关的家系中发现1个突变（R172Q；600570.0010），单倍型分析表明该突变孤立发生。人 HEK293 和 H295R 人肾上腺皮质癌细胞的体外功能表达研究表明，所有突变体都将通道的激活曲线移动到更正的电压，在肾小球静息电位下具有更高的开放概率。除 1 个突变体（S865R；600570.0012）外，所有突变体都通过增加最小开放概率和加速激活来修改公共门，从而导致与野生型相比显着更大的氯离子流出。 S865R 变体可能具有调节功能，减缓了门的失活，并具有增加氯通量的类似总体效果。这些突变增加了 CYP11B2（124080）及其上游调节因子 NR4A2（601828）的表达，从而增加了醛固酮的产生。目前的钳记录显示，与野生型相比，R172Q 显着增强了 H295R 衍生细胞的去极化。研究结果证明了阴离子通道在肾小球膜电位测定和醛固酮产生中的作用，并进一步表明 CLCN2 突变可以通过改变通道开放的电压依赖性来增加兴奋性阴离子流出，从而获得功能。

Fernandes-Rosa 等人在一名患有 HALD2 的女孩中（2018）鉴定了 CLCN2 基因中的从头杂合错义突变（G24D; 600570.0015）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该患者是 12 名接受全外显子组测序的早发性高血压和醛固酮增多症患者之一。由于 CLCN2 电压依赖性门控的变化，与野生型相比，爪蟾卵母细胞中突变蛋白的表达显着增加了电流幅度。该突变在人肾上腺皮质细胞中的表达导致醛固酮合酶（CYP11B2）表达增加，醛固酮产量增加，以及缺乏强电压依赖性的强劲氯电流。与野生型 CLCN2 的细胞相比，表达该突变的细胞在用血管紧张素 II 刺激后醛固酮的产生也有所增加。使用shRNA敲低人肾上腺皮质细胞中的CLCN2可消除氯电流并减少醛固酮的产生。对 100 名双侧肾上腺增生患者的 CLCN2 基因外显子 2 进行测序，在 2 名分别在 29 岁和 19 岁妊娠期间诊断为高血压的患者中发现了 2 种罕见的杂合变异（R66Q 和 P48R）。然而，两种变体均未能显着改变非洲爪蟾卵母细胞中的 CLCN2 电流。研究结果表明，功能获得性 CLCN2 突变会增加肾小球带细胞中的氯电导，导致去极化，并随后增加电压门控钙通道的开放，从而通过增加细胞内钙浓度来触发自主醛固酮的产生。

▼ 历史

托皮等人（1998）报道了对他们所知的 17 个家族性 II 型醛固酮增多症家族之一的连锁分析。所有受影响个体的 CYP11B1/CYP11B2 杂合基因（202010.0002）检测均为阴性，已知该基因与 I 型家族性醛固酮增多症有关。连锁分析还排除了染色体 8q21 上的 CYP11B2（124080）作为家族性 II 型醛固酮增多症的候选基因。

拉弗蒂等人（2000）报道了对最初由 Torpy 等人报道的扩展亲属的进一步连锁分析（1998）。他们发现家族性醛固酮增多症 2 型与细胞遗传学带 7p22 内的标记之间存在关联，位点 D7S511 和 D7S517 的标记的 2 点 Lod 评分为 3.26（theta = 0.0），位点 D7S2521 和 GATA24F03 的标记之间的多点 Lod 评分为 3.5 。