自闭症，易患 X 连锁 6； AUTSX6

ε-三甲基赖氨酸羟化酶缺乏症； TMLHED

此条目中使用了数字符号（#），因为有证据表明 X 连锁自闭症 6（AUTSX6）的易感性是由染色体 Xq28 上的 TMLHE 基因（300777）的突变赋予的。

▼ 说明

X 连锁自闭症 6 是一种仅影响男性的神经发育障碍。一些患者可能对补充肉碱有良好反应（Ziats 等人，2015 年总结）。

自闭症是一种典型的广泛性发育障碍（PDD），通常在 3 岁时就显现出来。它的特点是言语交流有限或缺乏，缺乏相互的社会互动或反应，以及兴趣和行为的限制性、刻板性和仪式化模式（Bailey 等，1996；Risch 等，1999）。 “自闭症谱系障碍，”有时称为 ASD，是一种更广泛的表型，包括不太严重的疾病阿斯伯格综合征（参见 ASPG1；608638）和未另行指定的广泛性发育障碍（PDD-NOS）。 “广泛的自闭症表型”包括具有某些自闭症症状，但不符合自闭症或其他疾病的全部标准的个人。大约三分之二的 ASD 患者同时存在精神发育迟滞，但阿斯伯格综合征除外，该综合征明显不存在精神发育迟滞（Jones 等，2008）。自闭症的遗传学研究通常包括诊断不太严格的家庭成员（Schellenberg 等，2006）。

有关自闭症异质性的讨论，请参阅 209850。

▼ 临床特征

塞莱斯蒂诺-索珀等人（2012）发现 TMLHE 缺陷男性自闭症患者的认知功能差异很大，全量程 IQ 范围为 38 至 143。 21 名现有数据中的 5 名处于智力障碍范围内，21 名中的 3 名被报告因为无法测试。一名先证者出现癫痫发作。 6 名可获得信息的患者中，有 6 名被描述为非畸形。

纳瓦等人（2012）报道了来自 3 个无关家庭的 4 名男孩患有 AUTSX6，其中包括 2 名兄弟。这对来自马格里布的兄弟还患有中度智力障碍和轻度变异畸形特征，如上睑下垂、小嘴、短人中、大额头和巨大儿。兄弟俩和一名无关患者的血浆显示三甲基赖氨酸（TML）增加，血浆肉碱略有减少或正常。

齐亚特等人（2015）报道了一名患有自闭症的男孩，他在 3 岁时因感染而出现发育退化，之后被诊断出患有自闭症。 4 岁 11 个月时，他再次出现病因不明的发育倒退。详细的实验室研究表明，血浆中γ-丁甜菜碱（gBB）和游离肉碱的水平较低。 TML 血浆水平正常，但尿液水平升高，且 TML:gBB 比率升高。

▼ 临床管理

齐亚特等人（2015）报道了一名患有 TMLHED 和自闭症基因的男孩，他对肉碱补充剂有良好的反应。在 4 岁零 11 个月时开始治疗后，他的语言和社交技能得到了改善，并获得了新的发育里程碑。

▼ 分子遗传学

Celestino-Soper 等人在一名自闭症患者中进行了研究（2011）发现 TMLHE 基因（300777.0001）的外显子 2 缺失，该基因编码肉碱生物合成中的第一个酶。在患者的母亲中也发现了这种缺失。

塞莱斯蒂诺-索珀等人（2012）对 TMLHE 缺失进行了进一步分析。 TMLHE 外显子 2 的缺失会导致酶缺乏，导致血浆和尿液中的底物浓度（6-N-三甲基赖氨酸）增加，产物水平（3-羟基-6-N-三甲基赖氨酸和γ-丁甜菜碱）降低。 TMLHE 缺陷在对照男性中很常见（8,787 人中有 24 人，366 人中有 1 人），而来自单纯性自闭症家庭的先证者的频率没有显着增加（2,904 人中有 9 人，323 人中有 1 人）。然而，与对照组相比，来自男性-男性多重自闭症家庭的先证者的发生频率高出 2.82 倍（909 人中有 7 人，130 人中有 1 人；p = 0.023）。此外，男性-男性多重家族中先证者的 7 名自闭症男性同胞中有 6 名存在该缺失，这表明 TMLHE 缺陷是自闭症的一个危险因素（荟萃分析 Z 得分 = 2.90 和 p = 0.00037），尽管外显率较低（2 至4%）。塞莱斯蒂诺-索珀等人（2012）得出的结论是，他们的数据表明肉碱代谢失调可能在非畸形自闭症中很重要；肉毒碱摄入、丢失、转移或合成的异常在大部分非畸形自闭症病例中可能很重要；肉碱途径可能为治疗或预防自闭症提供新的靶点。

塞莱斯蒂诺-索珀等人（2012）指出当时正在启动两项临床研究。其中一项涉及研究患有或不患有 TMLHE 缺陷的自闭症婴儿脑脊液中的肉碱代谢物。另一个涉及用肉碱或γ-丁甜菜碱（γ-BB）治疗患有或不患有TMLHE缺陷的自闭症幼儿。

在 AUTSX6 的 2 个兄弟中，Nava 等人（2012）在 TMLHE 基因中发现了一个半合子截短突变（R77X; 300777.0002）。该突变是通过对 12 个不相关的家庭进行 X 染色体外显子组测序发现的，每个家庭至少有 2 名患有自闭症的男性。对另外 501 名自闭症男性患者进行 TMLHE 基因筛查，发现 2 名不相关的男孩患有半合子错义突变（D244H，300777.0003 和 E369D，300777.0004）。没有进行错义变体的功能研究。在所有 3 个家庭中，突变均遗传自未受影响的杂合子母亲。

Ziats 等人在一名患有 TMLHE 缺陷和自闭症的男孩中（2015）在 TMLHE 基因中发现了一个半合子截短突变（300777.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的母亲中是杂合的。在这一发现之后，先证者的一名 13 个月大的男性表亲中也发现了该突变，该突变在此之前一直正常发育。他开始服用预防性肉碱补充剂。