成骨不全，XVI 型; OI16

OI，XVI 型

此条目中涉及的其他实体：
染色体 11p11.2 缺失综合征，91.3-KB，包含

有证据表明常染色体隐性遗传 XVI 型成骨不全症（OI16） 是由染色体 11p11 上 CREB3L1 基因（616215） 的纯合突变引起。据报道，杂合子家庭成员受到轻度影响。

OI16 也被报道在 1 个具有连续基因缺失的家系中，其中包括染色体 11p11.2 上的 CREB3L1 基因。

▼ 说明

XVI 型成骨不全症（OI16） 的特征是产前出现肋骨和长骨多发性骨折、巩膜呈蓝色、颅骨骨化减少和严重脱矿。杂合子家庭成员可能会出现复发性骨折，且创伤极小、骨质减少和巩膜呈蓝色（Keller et al., 2018；Lindahl et al., 2018）。

▼ 临床特征

西蒙斯等人（2013） 报道了一个土耳其家庭，其中 2 名兄弟姐妹患有成骨不全症。第一个受影响的孩子在子宫内骨折，且小于胎龄。他出生后继续骨折，X 光检查显示肋骨呈串珠状，骨痂形成，多处管状骨骨折，外观呈手风琴状变宽。他因反复便秘和支气管肺炎多次住院，并出现心功能不全和肝肿大。他在 9 个月大时去世。随后受影响的妊娠在第 19 周时被终止。妊娠;尸检显示，肋骨很薄，肱骨和股骨弯曲，有骨折。据了解，这对父母并非近亲关系，但来自邻近的村庄，他们有蓝色的巩膜、柔软的天鹅绒般的皮肤和正常的牙齿。母亲还患有小关节活动过度，父亲患有传导性听力损失。有一个健康的女儿，巩膜呈蓝色，没有骨折，母亲也有过1次不明原因的流产。

凯勒等人（2018） 研究了一个黎巴嫩大家庭，其中先证者的肱骨缩短且成角，双腿长骨多处骨折，并且在 12 周时头骨矿化明显减少。通过超声波妊娠。 14 周时的影像学证实存在小肢畸形和成角的长骨，以及正常长度的成角肋骨，与骨折一致。由于疑似成骨不全，妊娠在第 16 周时终止。之前两次妊娠均因宫内检查结果与严重骨骼发育不良一致而被终止，包括严重的长骨畸形，伴有皱缩、成角以及明显的根茎和中段缩短。颅骨薄而柔软，颅顶几乎没有骨化，并且有严重的脱矿质。此外，还有3名轻度受影响的家庭成员，包括先证者的兄弟，他出生时右股骨骨折，但长骨、肋骨、胸部和头骨均正常。 6岁时，他的骨盆X光检查显示骨质减少。 15 岁时，他出现骨质疏松、巩膜呈蓝色，但没有其他骨折。一名受影响的姐妹也有蓝色巩膜和轻度骨质减少，但没有骨折史。他们的母亲患有蓝色巩膜，童年时有反复骨折史，包括1岁时轻微创伤的骨盆骨折，以及16岁时1根股骨的螺旋骨折。他们的外祖父和曾祖父以及外祖父患有复发性骨折，怀疑受到轻度影响，但无法进行临床评估。据报道，他们未受影响的父亲拒绝进行临床评估。

林达尔等人（2018） 报道了一个索马里家庭，其中一名患有严重成骨不全症的 11 岁男孩尽管接受了双磷酸盐治疗，但还是出现了 27 处严重骨折。他出生时股骨骨折，新生儿X光检查显示股骨和肱骨弯曲，疑似已愈合的宫内骨折、多处椎体压缩性骨折、肋骨骨折以及虫骨。他有蓝灰色的巩膜。在婴儿期，他的出血时间增加，并且在幼儿期表现出容易瘀伤的倾向。 11 岁时，他表现出明显的身材矮小和大小关节过度伸展，主要靠手动轮椅行走。皮肤肿胀、弹性和愈合情况正常。听力测试正常。没有牙本质发育不全的迹象，但他有牙齿发育不全，缺了6颗牙齿。他的父母和 4 名兄弟姐妹身体健康，巩膜正常，无过度伸展，无骨折史。

吉列明等人（2019） 报告了一名女性胎儿的产前超声检查发现管状骨短、多处肋骨骨折和胸部狭窄。 19周终止妊娠后的产后检查结果妊娠期的症状包括颅骨软、下颌后缩以及四肢短而弓形。射线照片显示颅骨矿化缺失，骨密度整体下降。由于骨折，肋骨很薄且呈波浪状。四肢的管状骨短且不规则，在干骺端处张开。携带者父母没有明显的成骨不全临床症状或骨折史，但两人的 L1-L4 椎体密度均降低，父亲的左股骨骨密度降低。

▼ 细胞遗传学

Symoens 等人使用来自土耳其成骨不全症家庭受影响胎儿的 DNA（2013） 筛选了 14 个已知的 OI 相关基因，但没有发现突变。候选基因 CREB3L1 的 PCR 扩增失败，阵列 CGH 显示包含 CREB3L1 基因和邻近基因 DGKZ（601441） 第一个外显子的纯合缺失（chr11:46,268,141-46,359,490）。父母和健康的同胞都是该缺失的杂合子。对受影响胎儿的真皮成纤维细胞的表达分析显示，CREB3L1 转录物完全缺失；此外，Symoens 等人还使用对 DGKZ 同工型 1 和 2 具有特异性的引物对（其中外显子 1 分别存在或不存在）（2013） 发现在培养的患者成纤维细胞中缺乏同工型 1 表达和同工型 2 表达正常的证据。作者指出，没有已知的骨形成功能与 DGKZ 基因相关，也不清楚它在受影响个体的骨表型中可能发挥什么作用。他们还发现患者成纤维细胞中 I 型前胶原（参见 COL1A1，120150）的产生正常，表明 CREB3L1 对 I 型前胶原产生的组织特异性作用。

▼ 分子遗传学

Keller 等人在一个黎巴嫩大家庭中隔离了一种明显隐性的严重成骨不全症（2018） 进行了外显子组测序，并鉴定了 CREB3L1 基因（616215.0001） 中的 3 bp 缺失，严重受影响的先证者是纯合子。他的轻度受影响的同胞和母亲是杂合子缺失，据报道，他未受影响的父亲也是如此，但他拒绝了临床评估。

Lindahl 等人在一名患有严重成骨不全症的 11 岁索马里男孩中，COL1A1 和 COL1A2（120160） 基因突变呈阴性（2018） 筛选了已知的 OI 相关基因，并鉴定了 CREB3L1 基因中无义突变的纯合性（Y428X; 616215.0002）。他未受影响的父母和 2 个未受影响的兄弟姐妹为突变杂合子。作者指出，先证者是第一个在婴儿期存活下来的患有隐性 OASIS 缺陷相关 OI 的孩子。

吉列明等人（2019） 在一个患有 OI16 的土耳其近亲家庭的女性胎儿的 CREB3L1 基因中发现了纯合错义突变（A304V; 616215.0003）。该突变通过 OI 相关基因组的下一代测序鉴定并通过桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。分子模型预测该突变将导致蛋白质构象受损。