ETS原癌基因1，转录因子; ETS1

V-ETS 禽类红细胞增多症病毒 E26 致癌基因同源物 1
ONCOGEN ETS1
ETS1致癌基因

HGNC 批准的基因符号：ETS1

细胞遗传学位置：11q24.3 基因组坐标（GRCh38）：11:128,458,765-128,587,558（来自 NCBI）

▼ 说明

ETS转录因子，例如ETS1，调节许多基因并参与干细胞发育、细胞衰老和死亡以及肿瘤发生。这些蛋白质内的保守 ETS 结构域是翼状螺旋-转角-螺旋 DNA 结合结构域，可识别靶基因的核心共有 DNA 序列 GGAA/T（Dwyer 等人总结，2007）。

▼ 克隆与表达

沃森等人（1988） 对从人类和小鼠获得的人类 ETS1 cDNA 和 ETS2（164740） cDNA 克隆进行了测序。人类 ETS1 基因编码推导的 441 个氨基酸的蛋白质，与鸡 Ets1 基因产物的同一性超过 95%。人和小鼠 ETS2 cDNA 克隆密切相关，分别编码 469 和 468 个残基的蛋白质。 ETS1 和 ETS2 基因的等价物是连续的，即位于同一染色体上，并且在鸟类中协调转录（Watson 等，1985）。鸡 ETS 蛋白同时含有 ETS1 和 ETS2 结构域，在细胞质和细胞核之间均匀分布，而在人类和其他哺乳动物中，ETS1 蛋白位于细胞质，ETS2 蛋白位于细胞核。这与它们的非协调表达一起表明 ETS1 和 ETS2 具有不同的生物学功能（Fujiwara 等，1988）。

费舍尔等人（1992）通过免疫亲和层析分离了ETS1原癌基因蛋白，并获得了4种大小从39到52 kD的亚型。

德怀尔等人（2007） 指出 ETS1 是一种 441 个氨基酸的蛋白质，包含 N 端指向结构域和 C 端 ETS DNA 结合结构域。它还在 thr38 处有一个 MAPK（参见 MAPK1；176948）磷酸化位点，可能介导转录调节。

莱特姆等人（2009） 指出 2 个 ETS1 转录本已被表征：全长 ETS1，编码 51-kD 蛋白（ETS1-p51），以及 ETS1-δ（VII），缺乏外显子 7，编码 ETS1-p42。 ETS-p42缺乏ETS1-p51中的N端抑制结构域，并且具有独特的DNA结合和转录特性，并调节不同的靶基因。 Laitem 等人通过对兔滑膜成纤维细胞、人骨肉瘤和乳​​腺癌细胞系进行 RT-PCR 分析（2009） 克隆了一个缺少外显子 3 至 6 的 ETS1 剪接变体，他们将其称为 ETS1-δ（III-VI）。 ETS1-δ（III-VI） 编码推导的 225 个氨基酸蛋白 ETS1-p27，该蛋白仅包含 N 端序列和 C 端 DNA 结合结构域，两侧是全长 ETS1-p51 的抑制结构域。它缺少 thr38、指向结构域和反式激活结构域，所有这些都是 ETS1 靶基因反式激活所必需的。 RT-PCR 分析在所有检查的胎儿组织以及成人脾脏、胸腺、胎盘和卵巢中检测到全长 ETS1 和 ETS1-δ（III-VI） 的可变表达，但在成人大脑或肾脏中未检测到。两种转录物均在肿瘤乳腺组织中表达，但在正常乳腺组织中不表达。蛋白质印迹分析检测到兔和人细胞系中表观分子质量为 27 kD 的内源性 ETS1-p27。荧光标记的 ETS1-p27 定位于转染 HEK293 细胞的细胞核和细胞质。

▼ 测绘

通过原位杂交，de Taisne 等人（1984） 将人类致癌基因 ETS 分配给染色体 11q23-q24。沃森等人（1985） 鉴定出 2 个与禽成红细胞增多症病毒 E26 转化基因的 ETS 区域同源的不同 DNA 片段。 ETS1位于11号染色体上，编码6.8 kb的单个mRNA； ETS2位于21号染色体上，编码4.7、3.2和2.7 kb的3个mRNA。通过体细胞杂交进行作图。

Griffin 等人通过对 11q23.3-qter 缺失的人的细胞进行原位杂交（1986） 将 ETS1 的分配细化为 11q23.3-q24。

通过原位杂交粗线期二价体，Bello 等人（1989） 提供了 11q23.3 的亚定位。

Simmers 和 Sutherland（1988） 改进了 ETS1 基因的分配，以证明它与位于 11q23.3 条带中点远端的脆弱位点 FRA11B（600651） 分开。他们专门将 ETS1 分配给 11q24。

Concannon 等人在 CEPH 家族多点连锁分析的基础上（1990） 得出结论，ETS1 位于 THY1 端粒约 19.2 cM 处。

▼ 基因家族

ETS 转录因子家族最初是根据其 DNA 结合域的保守一级序列定义的。 ETS 结构域蛋白充当转录激活子或阻遏子，其活性通常受信号转导途径（包括 MAP 激酶途径）调节（Sharrocks 等，1997）。

▼ 进化

致癌基因 v-ets 最初被发现是嵌合基因组的一个组成部分，与截短的 v-myb（189990） 基因一起存在于禽白血病病毒 E26 的基因组中。 ETS 基因家族的成员已从人类到果蝇等多种物种中被克隆和测序；它们的编码产物高度保守，比其他已知的核原癌基因产物更保守。 ETS 家族成员的几类可能是由于祖先基因重复，然后是基因重组或分歧造成的；然而，由于所有类别都存在于无脊椎动物和脊椎动物中，因此这种祖先复制必定早于 5 亿多年前脊索动物的出现（Seth 等人的评论，1992）。

▼ 基因功能

巴特等人（1990） 发现，T 细胞激活时，ETS2 mRNA 和蛋白质被诱导，而 ETS1 基因表达降低至非常低的水平。

铃木等人（1995）发现当ETS1在2种缺乏内源性ETS1蛋白的高致瘤性人类结肠癌细胞系中异位表达时，ETS1转录因子以剂量依赖性方式逆转细胞的转化表型和致瘤性。相比之下，缺乏天然转录活性的ETS1变体形式在1个细胞系中的表达并没有改变细胞的致瘤特性，这表明致瘤性的降低是野生型ETS1基因产物所特有的。由于这些结肠癌细胞具有多种基因改变，Suzuki 等人（1995）表明该系统可以成为研究转录水平上致瘤性抑制的良好模型，从而导致癌症治疗新药物的设计和开发。

p16（INK4A） 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKN2A; 600160） 与复制衰老有关，复制衰老是由累积细胞分裂引起的永久生长停滞状态，或作为对体细胞中组成型 Ras-Raf-MEK 信号传导的反应。大谷等人（2001） 基于 ETS1 和 ETS2 转录因子通过 ETS 结合位点激活 p16（INK4A） 启动子的能力以及它们在人二倍体成纤维细胞的寿命。 ETS2 对 p16（INK4A） 的诱导在年轻的人类二倍体成纤维细胞中含量丰富，可通过 Ras-Raf-MEK 激酶级联信号传导增强，并通过与螺旋-环-螺旋蛋白 ID1 的直接相互作用而受到抑制（600349） 。在衰老细胞中，ETS2 水平和 MEK 信号传导下降，p16（INK4A） 表达显着增加，这与 ID1 和 ETS1 积累的相互减少是一致的。

哈希亚等人（2004） 将人 ETS1 转染到大鼠后肢，发现它刺激血管生成，通过增加毛细血管密度和血流量来测量。 ETS1的过表达上调了大鼠后肢中Hgf（142409）和Vegf（192240）的浓度，并且施用针对Hgf和Vegf的中和抗体减弱了ETS1诱导的血流量和内皮细胞的增加。哈希亚等人（2004） 发现在人血管平滑肌细胞中 ETS1 过度表达后，HGF 和 VEGF 也出现类似的上调。

德雷恩等人（2004） 发现 ETS1 被多亚基转录/修复因子 TFIIH 磷酸化，ERCC2（126340） 是其中的一个亚基。 ETS1 的磷酸化增强了维生素 D 受体（VDR; 601769） 介导的反式激活。

Hollenhorst 等人使用染色质免疫沉淀结合全基因组启动子微阵列来查询 Jurkat 人 T 细胞系中 3 个 ETS 蛋白 ETS1、ELF1（189973） 和 GABPA（600609） 的内源启动子占据情况（2007）发现频繁的冗余启动子占据和较少的特定启动子占据。冗余结合与基因的管家类别相关，而特异性结合示例代表更专门的基因。冗余结合与转录起始位点附近的共有 ETS 结合序列相关，而特异性结合位点与共有序列显着不同，并且距离转录起始位点更远。 ETS1 结合事件的子集与 ETS-RUNX 复合位点相关，该复合位点与 ETS1 或 RUNX1 共有位点显着不同。

德怀尔等人（2007） 回顾了 ETS 蛋白在调节端粒酶（参见 TERT；187270）活性和端粒长度中的作用。

Laitem 等人使用电泳迁移率变动分析（2009） 表明重组 ETS1-p27 在体外结合基质溶素 1（MMP3; 185250） 启动子的回文 ETS 结合位点（EBS）。与 ETS1-p51 一样，ETS1-p27 将 EBS 结合在协作三元复合物中。 ETS1-p27 以剂量依赖性方式破坏 ETS1-p51 与 EBS 的结合，并诱导 ETS1-p51 从细胞核易位到细胞质。 ETS1-p27 还抑制与 EBS 结合的 ETS2 和 PEA3（ETV4; 600711） 对 stromelysin-1 启动子的反式激活。此外，ETS1-p27 阻断 ETS1-p51 和 JUN（165160）/FOS（164810） 复合物对胶原酶 1（MMP8；120355） 启动子的协同激活。 ETS1-p27 抑制 MDA-MB-231 乳腺癌细胞系的肿瘤特性，包括体外增殖、转化和侵袭以及裸鼠中的肿瘤生长。莱特姆等人（2009） 得出结论，ETS1-p27 是 ETS1 转录活性的内源性显性失活抑制剂。

▼ 细胞遗传学

Diaz 等人在 3 名急性单核细胞白血病（AMoL） 和 t（9;11）（p22;q23） 患者中进行了研究（1986） 表明 9p 上的断点分裂了干扰素基因，并且干扰素-β-1 基因易位到 11 号染色体。ETS1 基因从 11 号染色体易位到与干扰素基因相邻的 9p。他们认为干扰素和 ETS1 基因的并置可能参与了 AMoL 的发病机制。迪亚兹等人（1986） 得出结论，成纤维细胞干扰素基因（至少是 β-1）位于 9p22，远离 α-干扰素。

萨基等人（1986） 表明 ETS1 基因在易位 t（4;11）（q21;q23） 中易位到 4 号染色体，这是白血病亚型的特征，代表骨髓/淋巴前体细胞的扩张。

罗维加蒂等人（1986） 发现在一例急性粒单核细胞白血病病例中，ETS1 癌基因重排并扩增了 30 倍，其中 11q23 上出现均匀染色区域（HSR）；在一个小淋巴细胞淋巴瘤病例中，癌基因也被重新排列并扩增了大约 10 倍，该淋巴瘤的反向插入也涉及带 11q23。原位杂交（图 3）表明定位于 11q23.3。

戈因斯等人（1987）发现ETS1基因在某些急性淋巴细胞白血病病例中发生重排。

戈林等人（1986） 描述了一名患有尤文肉瘤（612219） 的患者，该患者为 FRA11B 杂合子，并且在恶性细胞中存在 t（11;22）（q23;q11） 易位。 ETS1 定位于 11q24 表明该患者的染色体与 Gollin 等人报告的一致（1986） 并没有在这个脆弱的位点重新排列以产生尤文肉瘤。 Simmers 和 Sutherland（1988）建议，这可以添加到“越来越多的证据表明，身体脆弱的个体容易患癌症”。

11q 部分缺失患者常报告血小板减少症或全血细胞减少症。甘加罗萨等人（1996） 描述了一名 11q 末端部分缺失的患者：del（11）（q24.2qter）。存在慢性血小板减少性紫癜等典型临床表现。他们首次报告在患者的骨髓抽吸物中存在微巨核细胞。 Gangarossa 等人注意到 ETS1 基因对应到缺失的大致位点，并且与 kappa-B 结合蛋白（164013） 相关的核因子对应到 11q24-q25（1996） 提出了一种可能性，即这些可能参与造血作用的 DNA 结合蛋白中的一种或两种的存在，当仅存在 1 个拷贝时，可能会导致血小板减少症或全血细胞减少症。

▼ 动物模型

T 细胞在最终分化为单阳性（SP） CD4（186940） 阳性或 CD8（186910） 阳性 α（TCRA；参见 186880）/β（TCRB；参见 186930） T 淋巴细胞之前会经历多个阶段。前T细胞受体（TCR）阶段包括4个CD4阴性/CD8阴性双阴性（DN）阶段，DN1（CD44（107269）-阳性/CD25（147730）-阴性），DN2（CD44-阳性） /CD25-阳性）、DN3（CD44-阴性/CD25-阳性）和DN4（CD44-阴性/CD25-阴性），在分化为双阳性（DP）CD4-阳性/CD8-阳性阶段之前。埃肯等人（2004） 生成了 Ets1 转录因子缺陷的小鼠，以确定其在从 DN3 到 DN4 的转变、抑制 DN 细胞凋亡、细胞扩增和 TCRB 基因座等位基因排除中的作用。尽管 Ets1 -/- 胚胎在性交后第 18.5 天仍以孟德尔比例存在，但到 3 周龄时，只有 2% 的小鼠是 Ets1 -/- 。 4 周时，突变小鼠的体重比杂合子或野生型小鼠轻 50%。在 DN 胸腺细胞中，突变减少了 α/β T 细胞的数量，但没有减少 γ/δ T 细胞的数量。 DP和SP T细胞的数量严重减少。 FACS 分析表明 DN4 细胞数量显着减少，DN2 细胞数量增加，等位基因排除过程的效率降低，同时 2 种不同 TCRB 链的共表达百分比增加。埃肯等人（2004） 得出结论，ETS1 是 TCR 前功能和 TCRB 基因座等位基因排除的关键转录因子。

在 Ets1 缺失小鼠中，Zhan 等人（2005） 观察到与野生型小鼠相比，血管紧张素 II 的反应显着减少了动脉壁增厚、血管周围纤维化和心脏肥大（参见 106150）。与野生型对照相比，血管紧张素 II 对 ETS1 的 2 个已知靶标 CDKN1A（116899） 和 PAI1（173360） 的诱导作用在 Ets1 缺失小鼠的主动脉中明显减弱。 MCP1（CCL2；158105）的表达也同样降低，导致血管壁上 T 细胞和巨噬细胞的募集显着减少。詹等人（2005） 得出的结论是，ETS1 作为血管炎症和血管紧张素 II 重塑反应的转录介质发挥着关键作用。

叶等人（2010） 指出，远端染色体 11q 中大约 7 Mb 的心脏关键区域包含先天性心脏病的假定致病基因（参见 Jacobsen 综合征，147791）。作者使用染色体微阵列作图来表征 3 名患有先天性心脏缺陷和与 7 Mb 心脏关键区域重叠的远端间质 11q 缺失的患者。 1.2 Mb 的重叠区域包含 6 个基因，包括 ETS1 基因，该基因在小鼠心脏发育早期的心内膜和神经嵴中表达。 C57/B6 小鼠中 Ets1 的基因靶向缺失会导致大的膜性室间隔缺损和心尖裂，很少会导致左心室不形成心尖。叶等人（2010）提出ETS1在哺乳动物心脏发育中的重要作用，并表明该位点的半合子性可能是雅各布森综合征中所见的心脏病变的原因。