肌节蛋白样 6A； ACTL6A

BRG1 相关因子，53-KD； BAF53
BAF53A
肌节蛋白相关蛋白，β
ARPN-β

HGNC 批准的基因符号：ACTL6A

细胞遗传学位置：3q26.33 基因组坐标（GRCh38）：3:179,562,926-179,588,407（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

酿酒酵母和果蝇中的 SWI/SNF 复合物被认为通过拮抗染色质介导的转录抑制来促进特定基因的转录激活。该复合物含有 ATP 依赖性核小体破坏活性，可增强转录因子的结合。哺乳动物中的 BRG1/brm（603254） 相关因子（BAF） 复合体在功能上与 SWI/SNF 相关，由 9 至 12 个亚基组成，其中一些亚基与 SWI/SNF 亚基同源。赵等人（1998） 从人类细胞系的提取物中纯化了一个 53-kD BAF 亚基，他们将其称为 BAF53，并获得了部分蛋白质序列。根据肽序列，他们分离出了编码 BAF53 的 cDNA。 429 个氨基酸的 BAF53 蛋白与肌节蛋白（参见 102540）以及酵母肌节蛋白相关蛋白 Act2 和 Act3 具有广泛的氨基酸同源性。此外，在酵母和秀丽隐杆线虫中鉴定了编码 BAF53 同源物的序列。参与紧密钙结合的 3 个氨基酸（肌节蛋白中的 asp11、gln137 和 asp154）中的两个是保守的（BAF53 中的 asp17 和 asp171）。与肌节蛋白的整体同源性相反，肌节蛋白中的 ATP 结合口袋在 BAF53 中保守性较差，表明 BAF53 可能不具有 ATP 结合活性。肌节蛋白家族成员序列的比较表明，BAF53 与参与李斯特菌运动的 Arp3 最相关。

Harata 等人通过在数据库中搜索与酿酒酵母 Act3 相似的序列（1999） 获得了编码 ACTL6A 和 ACTL6B（612458） 的 cDNA，他们分别将其称为 ARPN-β 和 ARPN-α。推导的 429 个氨基酸的 ACTL6A 蛋白与 ACTL6B 具有 83% 的同一性。两种蛋白均含有 ATP/ADP 结合袋和 2 个潜在的核定位信号。荧光标记的 ACTL6A 在转染的 HeLa 细胞的细胞核中表达，并被排除在核仁之外。人体组织的 RT-PCR 检测到 ACTL6A 广泛表达，并通过 EST 数据库分析得到证实。

▼ 基因功能

赵等人（1998） 证明，β-肌节蛋白（102630） 和 BAF53 是 BRG1 最大 ATP 酶活性所必需的，并且 BRG1 也需要 BAF 复合物与染色质/基质的结合。

NuA4 组蛋白乙酰转移酶（HAT） 复合物负责酵母中组蛋白 H4（参见 602822）和 H2A（参见 613499）N 末端尾部的乙酰化。其催化亚基 Esa1 与人 TIP60（HTATIP; 601409） 同源。 Doyon 等人使用亲和纯化、蛋白质印迹分析、细胞分级分离、免疫沉淀和质谱分析（2004） 发现 TIP60 及其剪接变体 TIP60B/PLIP 是多亚基 NuA4 复合物的一部分，在多种人类细胞系中具有 HAT 活性。他们鉴定了 12 个酵母 NuA4 亚基中的 11 个的人类同源物，包括 BAF53A。

在脊椎动物神经系统内的有丝分裂退出点，当细胞失去多能性并开始形成终生持续的稳定连接时，ATP 依赖性染色质重塑机制就会发生转变。该转换涉及 Swi/Snf 样神经祖细胞特异性 BAF（npBAF） 复合物内的 BAF53A 和 BAF45A（PHF10; 613069） 亚基与神经元内同源 BAF53B（ACTL6B; 612458） 和 BAF45B（DPF1; 601670） 亚基的交换- 有丝分裂后神经元中的特异性 BAF（nBAF） 复合物。 npBAF 复合物的亚基对于神经祖细胞增殖至关重要，编码其亚基的基因剂量减少的小鼠会出现类似于人类脊柱裂的神经管闭合缺陷。相比之下，BAF53B 和 nBAF 复合体对于有丝分裂后神经发育和树突形态发生的进化保守程序至关重要。尤等人（2009） 表明，这一重要转变是通过 miR9（一种由 miR9（611186） 茎环前体的相对臂加工而成的 miRNA）和 miR124（609327） 对 BAF53A 的抑制介导的。他们发现 BAF53a 抑制是由 3-prime 非翻译区中的序列介导的，这些序列对应于 miR9 和 miR124 的识别位点，它们在有丝分裂后神经元中选择性表达。这些位点的突变导致 BAF53A 的持续表达和神经元中活性依赖性树突生长的缺陷。此外，神经祖细胞中 miR9 和 miR124 的过度表达导致增殖减少。先前的研究表明 miR9 和 miR124 受到阻遏元件沉默转录因子（REST; 600571） 的抑制。尤等人（2009） 表明，有丝分裂后神经元中 REST 的表达导致 BAF53a 的去抑制，表明 REST 介导的 microRNA 抑制指导染色质调节复合物的基本转换。

▼ 分子遗传学

马罗姆等人（2017） 报道了 3 名不相关的患者，他们有不同程度的发育迟缓和轻度异常，他们的 ACTL6A 基因存在杂合变异；然而，由于未对这些患者进行三重 WES，因此这些变异是否是致病突变还是偶然发现仍然存在疑问。患者 1 是一名 15 岁女孩，此前曾被 Brautbar 等人报道过（2009） 患有短形-甲发育不良-指趾畸形综合征（113477） 或 Coffin-Siris 综合征（参见 135900），在外显子 13 中发生从头 g.179304340C-T 转换，导致 arg377 到 trp（R377W） 替换在保守残基处。 ExAC 或 1000 基因组计划数据库中未发现 R377X 变体。患者 2 是一名 6 岁男孩，患有发育迟缓、注意力缺陷多动障碍（ADHD） 和其他行为问题，其第 8 号外显子发生 g.179294612G-C 颠换，导致 glu227 变为 gln（E227Q ） 保守残基处的取代。母亲的变异呈阴性，但父亲有多动症和学习障碍病史，无法接受检测。 ExAC 或 1000 基因组计划数据库中未发现 E227Q 变体，但曾在 gnomAD 数据库中出现过（2016 年）。患者2早产。他有关节问题、精细运动技能差和感觉统合缺陷。 5岁时，他的智力处于边缘水平，但发育迟缓的问题已经解决。他脸型窄，额头突出，人中发育不良。他患有第五指单趾、部分3-4指并指和2-3趾并指。他需要手术修复脐疝和双侧腹股沟疝。父母都有学习障碍。患者3是一名35周出生的6岁男孩，患有因后尿道瓣膜、尿道下裂和喉软化症导致的肾积水，其内含子存在从头剪接位点突变（c.1209+1G-C，NM_004301.3） 13，导致外显子 13 的框内删除。ExAC 或 1000 基因组计划数据库中未发现该变体。蛋白质印迹分析显示患者细胞中蛋白质表达降低，细胞周期分析显示与对照细胞相比，处于 G2 期的患者细胞比例较小。患者 3 在 15 个月大时学会走路，在 12 个月大时首次说话，但在 6 岁时，他的智商为 56。面部畸形特征包括高额头、低位外翻的耳朵和狭窄的睑裂。脚部显示压倒一切的第二脚趾、第 3、4 和 5 脚趾的斜指，以及凉鞋间隙。