肌球蛋白，重链 2，骨骼肌，成人； MYH2

肌球蛋白，骨骼，重链，成人 2； MYHSA2
肌球蛋白，重链，IIa； MYHC2A； MYH2A
MYHC IIa
MHC IIa

HGNC 批准的基因符号：MYH2

细胞遗传学位置：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:10,521,148-10,549,658（来自 NCBI）

▼ 说明

MYH2 基因编码在快速 2A 型肌纤维中表达的肌球蛋白重链亚型（Tajsharghi 等人的总结，2014）。

有关肌球蛋白重链基因的背景信息，请参阅 MYH1（160730）。

▼ 克隆与表达

Smerdu 等人通过筛选具有高度保守的肌球蛋白杆结构域片段的人类骨骼肌 cDNA 文库（1994）克隆了 MYH2，并将其命名为 MHC IIa。推导的MHC IIa 氨基酸序列和3-prime UTR 在人和大鼠中高度保守。人骨骼肌原位杂交检测到仅表达 MHC IIa、共表达 MHC IIa 和 MHC IIx（MYH1）或共表达 MHC-β/slow（MYH7; 160760）和 MHC IIa 的肌纤维群体。免疫组织化学分析将含有 MHC IIa 和/或 MHC IIx mRNA 的纤维鉴定为快肌 II 型纤维。 IIa 型纤维具有更多的 MHC IIa，而 IIb 型纤维具有更多的 MHC IIx。

Weiss 等人通过 RT-PCR 检测人类骨骼肌 RNA（1999）克隆了全长 MHC IIa。 MHC IIa 和 MHC IIx 具有 94.8% 的氨基酸同一性。所有 MHC 蛋白在磷酸盐结合环、形成核苷酸结合袋的几个螺旋、参与肌节蛋白结合的残基、参与肌节蛋白与肌球蛋白的立体特异性疏水严格状态相互作用的残基（分割 ATP 的裂口）中共享大约 100% 的保守性- 和肌节蛋白结合位点，以及含有 2 个保守半胱氨酸的转换器结构域或支点。

▼ 基因功能

Allen 和 Leinwand（2002）发现，与小鼠 MHC IIx 和 MHC IIb 启动子相比，人和小鼠 MHC IIa 启动子对离子载体诱导的细胞内 Ca（2+）增加更敏感，这与 MHC IIa 与更快氧化速度的关联一致纤维。抑制钙调神经磷酸酶（参见 PPP3CA；114105）或钙钙调蛋白激酶（参见 CAMK1；604998）可减弱离子载体诱导的小鼠 MHC IIa 激活，而蛋白激酶 C（参见 PRKCA；176960）抑制剂则没有效果。 MAP 激酶的抑制和过表达研究揭示了 Mek1（MAP2K1; 176872）、Mek2（MAP2K2; 601263）和 Mekk1（MAP3K1; 600982）的作用，但不是 p38（MAPK14; 600289）或磷脂酰肌醇 3-激酶（参见 PIK3CG; 601232））。下游介体是 Mef2（参见 MEF2A；600660）和 Nfat（NFATC1；600489）转录因子，它们在 MHC IIa 启动子中的结合位点是 Ca（2+）诱导的 MHC IIa 启动子激活所必需的。

▼ 测绘

施瓦茨等人（1986）在家族连锁研究中发现 MYH2 基因和 D17S1 之间存在密切联系。他们将 MYH2（可能还有 17p 上其他聚集的肌球蛋白位点）的位置表示为 17p13。 Van Tuinen 和 Ledbetter（1987）将作业范围缩小到 17p13.105-p12。

▼ 分子遗传学

先天性肌病 6 伴有眼肌麻痹，常染色体显性遗传

Martinsson 等人在患有常染色体显性遗传性先天性肌病 6 并伴有眼肌麻痹（CMYP6; 605637）的瑞典家庭中受影响的成员中（2000）鉴定了 MYH2 基因中的杂合错义突变（E706K; 160740.0001）。

在一名患有非进行性先天性肌病并伴有眼肌麻痹的意大利女孩中，DAmico 等人（2013）鉴定了 MYH2 基因中的杂合从头错义突变（L1870P; 160740.0002）。没有对该变体进行功能研究。

先天性肌病 6 伴有眼肌麻痹，常染色体隐性遗传

Tajsharghi 等人在患有常染色体隐性遗传 CMYP6（605637）的患者中（2010）鉴定了 MYH2 基因中的复合杂合突变（160740.0003-160740.0006）。蛋白质印迹分析显示完全不存在快速 2A 型肌纤维。所有父母在临床上均未受到影响，这表明 MYH2 表达的杂合性完全丧失不会导致疾病。塔吉沙尔吉等人（2010）考虑到 MYH2 的完全丧失，评论了异常温和的表型。

Lossos 等人在来自 8 个阿拉伯家庭的 16 名患者（Lossos 等人，2005）和来自同一高度近亲结婚社区的 6 名患有常染色体隐性遗传 CMYP6 的患者中（2013）鉴定了 MYH2 基因中的纯合截短突变（160740.0007）。骨骼肌活检显示没有 MYH2 转录物或蛋白质表达，这与功能完全丧失一致。

Tajsharghi 等人在来自 5 个患有常染色体隐性遗传 CMYP6 家族的 7 名患者中（2014）鉴定了MYH2基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，160740.0008和160740.0009）。 3个家系的5例患者为错义突变纯合子，1例为错义和截短突变复合杂合子，1例为截短突变纯合子。患者之间的表型没有显着差异。尽管 Tajsharghi 等人表示，患者的父母均未受到影响（2014）指出，父母可能在肌肉活检中有亚临床发现。尚未进行变体的功能研究，但 Tajsharghi 等人（2014）指出，其他 MYH 基因（例如 MYH3, 160720 和 MYH7, 160760）的旁系同源突变已在其他肌肉疾病患者中被发现。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 伴有眼肌麻痹的先天性肌病 6，常染色体显性遗传
MYH2、GLU706LYS

Martinsson 等人在患有常染色体显性遗传性先天性肌病 6 并伴有眼肌麻痹（CMYP6; 605637）的瑞典家庭中受影响的成员中（2000）鉴定了 MYH2 基因中的杂合 c.2116 G-A 转换，导致运动结构域高度保守的 SH1 螺旋区域出现 glu706 到 lys（E706K）突变。

塔吉沙尔吉等人（2002）分析了 Martinsson 等人报道的 6 个家庭成员的骨骼肌组织（2000）突变型 MYH2 的病理变化和表达。两名年龄分别为 6 岁和 7 岁的患者表现出轻微的病理变化且未检测到 MYH2。 4 名年龄在 36 至 61 岁之间的成年人出现营养不良性肌肉变化，包括纤维大小的变化、肌丝的紊乱、中央核频繁出现、间质结缔组织增加，以及 3 岁以下出现与边缘空泡相关的 15 至 20 nm 丝状包涵体。 MYH2 在成人中的表达水平相对较高，有证据表明突变蛋白的周转增加。作者认为，缺陷蛋白的较高表达会导致肌纤维分解。具有边缘空泡的肌纤维表达 MYH2，表明边缘空泡可能是肌球蛋白重链和其他肌节蛋白分解增加的继发因素。塔吉沙尔吉等人（2002）指出，E706K 突变位于肌球蛋白重链头的核心，在 ATP 水解过程中发生构象变化，从而使肌球蛋白头沿着肌节蛋白分子移动。该关键运动区域的功能受损可能是该疾病导致肌肉无力的原因。

变体函数

塔吉沙尔吉等人（2005）发现线虫 unc54 基因中的 E710K 突变（对应于 MYH2 基因中的 E706K 突变）导致严重的运动麻痹，但不影响体壁肌肉内粗丝的形成。相比之下，具有 unc54 无效突变的线虫严重瘫痪，体壁肌肉中的粗丝被耗尽。作者得出的结论是，E706K 突变主要引起功能性而非结构性致病作用。

.0002 伴有眼肌麻痹的先天性肌病 6，常染色体显性遗传
MYH2、LEU1870PRO

DAmico 等人对一名患有先天性肌病 6 型眼肌麻痹（CMYP6; 605637）的 12 岁意大利女孩进行了研究（2013）在 MYH2 基因的外显子 39 中发现了一个从头杂合的 c.5737T-C 转变（c.5737T-C, NM_017534.5），导致高度保守的 LMM 中由 leu1870 到 pro（L1870P）的取代肌球蛋白尾部内的结构域。在 100 名健康对照个体中未发现该突变。肌球蛋白尾部的突变位置参与了肌球蛋白同型二聚体的形成，预计会导致肌球蛋白的结构扭曲，并产生显性失活效应。尚未对该变体进行功能研究，但肌肉活检显示 II 型纤维罕见且营养不良。

.0003 伴有眼肌麻痹的先天性肌病 6，常染色体隐性遗传
MYH2、IVS8DS、G-A、+1

Tajsharghi 等人在来自英国的 3 名患有常染色体隐性遗传性先天性肌病 6 并伴有眼肌麻痹（CMYP6; 605637）的同胞中进行了研究（2010）鉴定了 MYH2 基因中的复合杂合截断突变：内含子 8（c.904+1G-A）中的 G 到 A 转变，影响剪接位点并导致外显子 8 的跳跃、移码和早熟终止（Tyr269-Glu302delfsTer）；以及外显子 19 中的 c.2347C-T 转换，导致 arg783 至 ter（R783X；160740.0004）取代。在未受影响的父亲中发现了剪接位点突变；未受影响母亲的 DNA 可能无法获得。患者的骨骼肌活检显示 MYH2 蛋白完全缺失。

.0004 伴有眼肌麻痹的先天性肌病 6，常染色体隐性遗传
MYH2、ARG783TER

Tajsharghi 等人讨论了 MYH2 基因中的 arg783-to-ter（R783X）突变，该突变在常染色体隐性遗传性先天性肌病 6 伴眼肌麻痹（CMYP6; 605637）患者的复合杂合状态下发现（2010），参见 160740.0003。

.0005 伴有眼肌麻痹的先天性肌病 6，常染色体隐性遗传
MYH2、IVS15AS、A-G、-2

Tajsharghi 等人在 2 名患有常染色体隐性遗传性先天性肌病 6 并伴有眼肌麻痹（CMYP6; 605637）的芬兰血统无关患者中（2010）鉴定了 MYH2 基因中的复合杂合截断突变：内含子 15（c.1975-2A-G）中的 A 到 G 转变，影响剪接位点并导致外显子 16 的跳过、移码和早熟终止（Glu659-Gly687delfsTer11）；以及外显子 19 中的 c.2405T-A 颠换，导致 leu802 至 ter（L802X；160740.0006）取代。单倍型分析表明每个突变都有创始人效应，尽管突变的年龄不同。所有父母在临床上均未受到影响。患者的骨骼肌活检显示 MYH2 蛋白完全缺失。

.0006 伴有眼肌麻痹的先天性肌病 6，常染色体隐性遗传
MYH2、LEU802TER

Tajsharghi 等人讨论了 MYH2 基因中的 leu802-to-ter（L802X）突变，该突变在伴有眼肌麻痹的常染色体隐性遗传性先天性肌病 6 型（CMYP6; 605637）患者中以复合杂合状态发现（2010），参见 160740.0005。

.0007 伴有眼肌麻痹的先天性肌病 6，常染色体隐性遗传
MYH2，1-BP DEL，2400G

在来自 8 个阿拉伯家庭的 16 名患者（Lossos 等人，2005 年）和来自同一高度近亲社区的 6 名常染色体隐性先天性肌病 6 伴眼肌麻痹（CMYP6；605637）患者中，Lossos 等人（2013）在 MYH2 基因的外显子 19 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.2400delG），导致移码和提前终止（Phe801SerfsTer28）。骨骼肌活检显示没有 MYH2 转录物或蛋白质表达，这与功能完全丧失一致。

.0008 伴有眼肌麻痹的先天性肌病 6，常染色体隐性遗传
MYH2、ALA236THR

Tajsharghi 等人在 3 名同胞中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传性先天性肌病 6 并伴有眼肌麻痹（CMYP6; 605637）（2014）在 MYH2 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 c.706G-A 转换（c.706G-A, NM_017534.5），导致高度保守的残基处由 ala236 替换为 thr（A236T）。尚未对该变体进行功能研究，但 Tajsharghi 等人（2014）指出，MYH3 基因（A234T; 160720.0008）中的旁系同源突变在常染色体显性遗传性远端关节弯曲 2B 型（DA2B; 601680）中具有致病性。

.0009 伴有眼肌麻痹的先天性肌病，常染色体隐性遗传
MYH2、THR178ILE

一名斯里兰卡后裔 8 岁男孩患有常染色体隐性遗传性先天性肌病 6 并伴有眼肌麻痹（CMYP6; 605637） Tajsharghi 等人（2014）在 MYH2 基因的外显子 4 中鉴定出纯合 c.533C-T 转换（c.533C-T, NM_017534.5），导致高度保守残基处的 thr178 到 ile（T178I）取代。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。尚未对该变体进行功能研究，但 Tajsharghi 等人（2014）指出，MYH3 基因中的旁系同源突变（T178I; 160720.0003）在常染色体显性远端关节弯曲 2A 型（DA2A; 193700）和 2B（DA2B; 601680）中具有致病性。