共济失调，早发，伴有动眼神经失用和低蛋白血症; EAOH
共济失调-动眼神经失用综合征；AOA
共济失调-动眼神经失用 1； AOA1
共济失调毛细血管扩张样综合征
小脑性共济失调，早发，伴低蛋白血症； EOCA-HA
此条目中涉及的其他实体：
成人发病的共济失调，伴有动眼神经失用，包括
早发性共济失调伴动眼神经失用和低白蛋白血症（EAOH） 是由染色体 9p21 上编码 aprataxin（APTX; 606350） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。成人发病的共济失调伴动眼神经失用也是由 APTX 基因突变引起的。
▼ 说明
共济失调-动眼神经失用综合征是一种早发性常染色体隐性小脑性共济失调，伴有周围轴突神经病变、动眼神经失用（定义为眼球运动受限）和低白蛋白血症（Moreira 等，2001）。
共济失调-动眼神经失用症的遗传异质性
另请参见 AOA2（606002），由染色体 9q34 上的 SETX 基因（608465） 突变引起； AOA3（615217），由17p染色体上的PIK3R5基因（611317）突变引起； AOA4（616267），由染色体 19q13 上的 PNKP 基因（605610） 突变引起。
▼ 临床特征
艾卡迪等人（1988） 描述了一种常染色体隐性遗传综合征，与共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900） 非常相似，但在重要方面有所不同。他们报告了 10 个家庭中的 14 名患者患有动眼神经失用症、共济失调和舞蹈手足徐动症等神经系统综合征，但他们没有任何 AT 的神经系统外特征。尽管神经系统体征与 AT 没有区别，但发病往往较晚，并且没有患者有频繁感染的倾向；此外，所有接受测试的患者的免疫球蛋白、甲胎蛋白、T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞标记物以及 7 号和 14 号染色体均正常。
巴博特等人（2001）报道了 22 名患有常染色体隐性小脑性共济失调、眼部失用症和周围神经病的葡萄牙患者，平均发病年龄为 4.7 岁。没有相关的精神发育迟滞、毛细血管扩张或免疫缺陷。巴博特等人（2001） 得出结论，共济失调伴动眼神经失用可能比之前认为的更为常见。 Koeppen（2002） 认为 Barbot 等人报告的患者（2001）可能表现出核上性假性眼肌麻痹，这可能是由于桥脑旁正中网状结构的尾部桥脑中央核病变所致。
岛崎等人（2002）报道了日本 3 个家庭的 5 例常染色体隐性遗传 EAOH 患者和 1 例散发病例。临床特征包括发病年龄3至12岁、小脑性共济失调、周围神经病变、动眼神经失用和眼外肌麻痹、四肢舞蹈样运动、面部表情扭曲、精神恶化、小脑萎缩、低白蛋白血症和高胆固醇血症。
阿莫里等人（2004） 报道了 3 个不相关的突尼斯家庭患有 AOA，经 APTX 基因突变证实（606350.0007; 606350.0008）。平均发病年龄为 5 ，以步态共济失调为主要症状。此后不久，小脑性共济失调影响了所有 4 个肢体和躯干。其他特征包括构音障碍、眼部失用、远端感觉轴突神经病变以及脑成像显示的明显小脑萎缩。还存在低白蛋白血症和高胆固醇血症。其中 1 个家庭的受影响成员有一定程度的非典型表型，除了 1 名患者外，没有动眼神经失用症，并且保留了膝反射。所有患者均未出现精神障碍。
克里斯库洛等人（2004） 报道了 3 名无关的意大利患者，经基因分析证实患有 AOA。其中两名患者分别在 28 岁和 29 岁时成年发病。
克里斯库洛等人（2005） 报道了一名经基因分析证实患有成人发病 AOA 的患者（606350.0009）。患者40岁时出现步态共济失调和构音障碍。体格检查显示眼球运动正常，舌和肢体肌束颤动，反射消失，外踝振动感减弱。 MRI 显示小脑萎缩。血清白蛋白正常。克里斯库洛等人（2005） 强调，较温和的 AOA 表型可能发生在成人身上。
卡斯特洛蒂等人（2011） 在 204 名意大利进行性小脑性共济失调患者中，有 13 名（6.4%） 发现了 APTX 突变。这些患者发病年龄在 3 至 7 岁之间，但大多数是在成人时接受检查的。表型一致，主要表现为步态和肢体共济失调、构音障碍、眼球震颤、下肢反射消失、感觉神经病变、认知能力下降、构音障碍和动眼神经缺陷。有些人的上肢和面部有舞蹈动作，许多人有远端肌肉无力和萎缩，影响上肢和下肢。六名患者在年轻时就坐轮椅。 6 名患者自幼年起就患有精神发育迟滞，而 5 名患者在以后的生活中表现出认知能力下降。 58% 发现低白蛋白血症，69% 发现高胆固醇血症。三名患者的甲胎蛋白升高（法新社；104150）。对肌肉、成纤维细胞和血浆中辅酶 Q10 的分析表明，6 名患者中有 5 名的辅酶水平正常。不存在基因型/表型相关性。
▼ 生化特征
汉南等人（1994） 研究了来自 3 名共济失调-动眼神经失用症患者及其无症状亲属的培养成纤维细胞，并与来自经典 AT 纯合子、AT 杂合子和 4 名健康受试者的成纤维细胞进行了比较。研究了急性和慢性照射后的细胞存活率。虽然在 2 名 AOA 患者及其大多数亲属中观察到细胞敏感性适度增加（与正常人相比），但在急性和慢性照射后，他们的放射敏感性程度与 AT 纯合子有很大不同。对自发性和急性辐射引起的染色体断裂的外周血淋巴细胞的比较也未能显示 AOA 和 AT 之间的相似性。这些数据被解释为表明AOA和AT是由不同基因控制的不同疾病实体，或者AOA是由于涉及不同AT基因的复合杂合性导致AOA特征的表现。
▼ 发病机制
Apr共济失调蛋白 已被证明与聚（ADP-核糖） 聚合酶-1（PARP1; 173870） 相互作用，后者是检测 DNA 单链断裂的关键因素。哈里斯等人（2009） 报道了 AOA1 细胞中 PARP1、无嘌呤核酸内切酶-1（APEX1; 107748） 和 OGG1（601982） 的表达降低，并证明了在将 aprataxin 募集到 DNA 单链断裂位点时需要 PARP1。来自 Parp1 敲除小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF） 显示 aprataxin 水平降低，DNA 腺苷酸水解减少；然而，抑制 PARP1 活性并不影响体外 aprataxin 活性。相反，与野生型细胞相比，Parp1-null MEF 中 aprataxin 未能重新定位到 DNA 单链断裂位点，并且抑制 PARP1 活性导致 aprataxin 募集到 DNA 断裂处的延迟。 AOA1 细胞中氧化 DNA 损伤水平升高，同时碱基切除和间隙填充修复效率降低，表明 aprataxin、PARP1、APE1 和 OGG1 在 DNA 损伤反应中存在协同作用。哈里斯等人（2009）提出了 aprataxin 对碱基切除修复的直接和间接调节功能。
加西亚-迪亚兹等人（2015） 发现，大多数（但不是全部）源自 AOA1 患者成纤维细胞的细胞系表现出辅酶 Q10（CoQ10） 缺乏，这是由于 PDSS1（607429）（CoQ10 生物合成的第一个定型酶）的 mRNA 和蛋白表达减少所致。 PDSS1 低是由包括 APE1、NRF1（600879） 和 NRF2（参见 600609）在内的转录调控途径活性降低引起的。 HeLa 细胞中 APTX 或 APE1 的敲低再现了 CoQ10 缺乏和其他线粒体异常，而这些异常可通过 NRF2 的上调来逆转。加西亚-迪亚兹等人（2015） 得出结论，APTX 耗尽的细胞中的线粒体功能障碍不是由于 APTX 参与 mtDNA 修复，而是由于 APTX 在线粒体功能转录调节中的作用。
▼ 测绘
9p 基因座（APTX 基因）
日期等人（2001） 确定了一组日本患者，其临床表现具有常染色体隐性遗传、发病年龄早、Friedreich 共济失调（FRDA; 229300） 样临床表现和低白蛋白血症的特征。与 FRDA 基因座的连锁被排除。他们证实，这些患者的疾病与共济失调-动眼神经失用综合征的同一个基因座 9p13 有关。
莫雷拉等人（2001） 研究了 13 个患有 AOA 的葡萄牙家族，发现最大的 2 个家族与 9p 存在连锁，对数分数分别为 4.13 和 3.82，重组分数为 0.0。这些家族和 3 个较小的家族均来自葡萄牙北部，在 9p13.3 上的 2-cM 区域表现出纯合性和单倍型共享，证明了 5 个家族中的奠基者效应和与该基因座（指定为 AOA1）的联系。其他三个家族被排除在该基因座之外，证明了 AOA 的非等位基因异质性。他们还分析了 2 个患有早发性小脑共济失调伴低蛋白血症（EOCA-HA） 的不相关的日本家庭。这种疾病仅在日本有描述（Uekawa et al., 1992; Fukuhara et al., 1995; Sekijima et al., 1998; Tachi et al., 2000），其特征是明显的小脑萎缩、周围神经病变、智力迟钝、偶尔还有动眼神经失用症。两个家族似乎都显示出与 AOA1 基因座的连锁。随后，作者在所有 5 个患有 AOA1 且病程较长的葡萄牙家族中发现低白蛋白血症，这表明 AOA1 和 EOCA-HA 对应于在所有隐性共济失调中占很大比例的同一实体。
9q位点
内梅特等人（2000） 发现了一个患有共济失调和动眼神经失用症的家族，其中该疾病与 9q34 存在关联；参见 606002。Bomont 等人。 Watanabe 等人（2000）在日本家庭中进行了连锁研究（1998） 其中 4 名受影响的同胞患有与血清肌酸激酶、丙种球蛋白和甲胎蛋白水平升高相关的脊髓小脑共济失调。 20-cM 区域的纯合性允许在 9q33.3-q34.3 处展示连锁，对数得分为 3.0。
Koenig（2001） 得出结论，9 号染色体上有 2 个隐性共济失调基因座：1 个位于 9p（APTX 基因位点）上，1 个位于 9q 上。对应到 9p13 的疾病似乎总是与动眼神经失用症（Barbot et al., 2001）、早发（通常在 2 至 6 岁之间）以及长期病程后的低蛋白血症有关。 9q34 的疾病发病较晚（11 至 22 岁之间），偶尔与动眼神经失用或丙种球蛋白、甲胎蛋白和肌酸激酶升高有关。暂定，早发性共济失调伴有动眼神经失用和低白蛋白血症，似乎对应到 9p13.3 并由 aprataxin 基因突变引起，将被称为共济失调-动眼神经失用-1，而晚发性共济失调则与不一致的共济失调有关。动眼神经失用症协会将被命名为共济失调-动眼神经失用症-2。 Koenig（2001） 认为 AOA 一词不适合对应到 9q 的共济失调形式。
▼ 群体遗传学
到 2001 年，葡萄牙这个拥有 980 万人口的国家于 1993 年开始进行遗传性共济失调和痉挛性截瘫调查，截至 2001 年，已发现 107 名常染色体隐性共济失调患者（Barbot 等，2001）。 Friedreich 共济失调（FRDA; 229300） 占病例的 38%。调查中第二常见的隐性共济失调是共济失调伴动眼神经失用，占病例的 21%。
安海姆等人（2010） 在法国阿尔萨斯的 102 名患者队列中发现，AOA1 是第四种最常见的常染色体隐性小脑性共济失调。在 57 名可以确定分子诊断的患者中，有 3 名患者患有 AOA1。 FRDA 是最常见的诊断，在 57 名患者中的 36 名中发现，AOA2（606002） 是第二常见的诊断，在 7 名患者中发现，共济失调毛细血管扩张（AT; 208900） 是第三常见的诊断，在 4 名患者中发现。 3 名患者还发现了 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS；248800）。
▼ 分子遗传学
日期等人（2001） 描述了来自日本不同地区的 7 个具有类似共济失调-动眼神经失用综合征临床表现的家庭，并再次显示了与欧洲人和欧洲血统人群中的 9p13 的映射。他们缩小了候选区域范围，并鉴定出编码组氨酸三联体（HIT，例如 601153、601314）超家族成员的新基因作为致病基因。他们将其产物命名为 aprataxin，并指定了基因符号 APTX（606350）；这是 HIT 超家族中第一个与独特表型相关的成员。
莫雷拉等人（2001） 和 Date 等人（2001） 证明 APTX 基因突变是葡萄牙和日本人群中 AOA 的原因（606350.0001-606350.0004）。
卡斯特洛蒂等人（2011） 在 204 名患有进行性小脑共济失调的意大利先证者中，发现了 13 名（6.4%） 的隐性 APTX 突变。最常见的突变是W279X（606350.0006），在7名患者中发现其纯合状态，在1名患者中发现与另一种致病性APTX突变的复合杂合状态。还发现了另外三个新突变。患者淋巴细胞的蛋白质印迹分析显示 APTX 蛋白水平严重下降，与疾病机制功能丧失一致。不存在基因型/表型相关性。
▼ 基因型/表型相关性
昆齐等人（2005） 发现 3 个同胞最初由 Musumeci 等人报道（2001） 患有家族性小脑共济失调伴肌肉辅酶 Q10（CoQ10） 缺乏症（参见例如 COQ10D1, 607426），实际上由于 APTX 基因（W279X; 606350.0006） 中的纯合突变而患有 AOA1。所有 3 名患者对补充辅酶 Q10 反应良好。另外 13 名辅酶 Q 缺乏症患者没有 APTX 突变。昆齐等人（2005） 指出 CoQ10 缺乏与 3 种主要的临床表型相关，并指出这些同胞中 APTX 基因突变的发现支持了这样的假设，即 CoQ10 缺乏的共济失调形式是一种遗传异质实体，其中 CoQ10 缺乏可以导致是次要的。
勒贝尔等人（2007） 发现 6 名 AOA1 患者中有 5 名肌肉 CoQ10 下降。 W279X 突变纯合的三名患者的值最低。 CoQ10 缺乏与疾病持续时间、严重程度或其他血液参数无关，线粒体形态和呼吸功能正常。
▼ 命名法
日期等人（2001） 认为这种疾病的最佳名称是“早发性共济失调伴动眼神经失用和低白蛋白血症”（EAOH）。
根据 Dawson（2001） 的说法，共济失调伴动眼神经失用症有时被称为 Aicardi 综合征；这存在与其他艾卡迪综合征（胼胝体发育不全伴脉络膜视网膜异常）混淆的风险（304050）。
