BLK 原癌基因，SRC 家族酪氨酸激酶; BLK

B 淋巴细胞特异性酪氨酸激酶

HGNC 批准的基因符号：BLK

细胞遗传学位置：8p23.1 基因组坐标（GRCh38）：8:11,494,387-11,564,599（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

戴梅基等人（1990） 报道了一种新型酪氨酸激酶基因 Blk 在小鼠 B 淋巴细胞中的特异性表达。他们证明该基因是原癌基因 SRC 家族的成员，并根据其在 B 淋巴细胞中优先表达的基础得出结论，该基因在该谱系特有的信号转导途径中发挥作用。

伊斯兰等人（1995）报道了人类BLK基因的分子克隆及其表达。 BLK基因是一种非受体蛋白酪氨酸激酶，计算分子量约为58 kD。它与小鼠 Blk 的总体氨基酸一致性约为 87%；然而，在Src家族成员的独特结构域（参见190090）中，只有58%的同源性，并且在N端区域插入了6个氨基酸。这种插入的性质表明在膜附着中具有功能性作用。伊斯兰等人（1995） 在检查的非淋巴组织中没有检测到 BLK 转录本。相反，小鼠Blk在浆细胞和T淋巴细胞中的表达尚未见报道。他们早在妊娠 7.5 周、免疫球蛋白重链基因座重排之前就在人类胚胎肝脏中检测到了转录本（147100）。此外，他们在人类胸腺细胞而非成熟 T 细胞中检测到了转录本。 Southern印迹分析揭示了该基因在高加索人群中存在多态性，但在冈比亚人群中没有，表明该多态性是最近起源的。 BLK 在未成熟 T 细胞中的表达表明它可能在胸腺生成中发挥重要作用。

德雷宾等人（1995） 同样克隆了鼠 Blk 的人类同源物。 cDNA开放解读码组预测的蛋白质有505个氨基酸，具有SH3、SH2和含有SRC蛋白酪氨酸激酶家族共有序列的催化结构域。与小鼠 Blk 基因一样，人类 BLK 仅在 B 淋巴细胞中表达。

与 Drebin 等人的结果相反（1995），阿佩尔等人（2002） 在类淋巴母细胞系、脾脏、肝脏、白细胞、卵巢、肌肉和睾丸中检测到 BLK 的转录。通过对 KWE 患者的基因组 DNA 进行直接测序对每个外显子进行突变筛查，没有发现任何致病性突变。由于 BLK 是 SRC 家族的成员，该家族被认为在控制细胞增殖和分化的信号通路中发挥着重要作用，因此作者认为该基因是定位到该区域的癌症的良好位置候选者。

Borowiec 等人使用 RT-PCR（2009） 证明 BLK 在人胰岛中表达，并注意到与从显微切割的 β 细胞中分离的 RNA 的杂交信号比整个胰岛的杂交信号更强。用抗 BLK 抗体对人体组织阵列进行染色证实了微阵列的发现。除淋巴器官外，还在胰岛、唾液腺横纹管、毛囊和 Leydig 细胞中检测到 BLK 免疫反应性。在胰岛中，BLK 与胰岛素共定位，表明在该细胞类型中选择性表达。

▼ 基因结构

阿佩尔等人（2002） 确定 BLK 基因包含 13 个外显子，跨度约为 70 kb。

▼ 测绘

通过对亚种间回交的研究，Kozak 等人（1991） 将 Blk 基因定位到小鼠 14 号染色体上。

通过荧光原位杂交和体细胞杂交分析，Islam 等人（1995） 将 BLK 基因对应到 8p23-p22。该区域与携带小鼠 Blk 基因座的 14 号染色体区域同源。

德雷宾等人（1995）通过同位素原位杂交将人类BLK基因定位到染色体8p23-p22。

阿佩尔等人（2002） 构建了角质松解性冬季红斑（KWE; 148370） 关键区域的物理和转录图谱，这是一种对应到染色体 8p23-p22 的常染色体显性皮肤病。 BLK 基因在微卫星标记 D8S1695 和 D8S1759 之间的 BAC 重叠群中被鉴定。

▼ 基因功能

为了检查 BLK 对胰岛素分泌和合成的影响，Borowiec 等人（2009）在MIN6 β细胞中过表达或敲低BLK，发现在低血糖环境下，BLK过表达或其下调对胰岛素分泌均无显着影响。然而，在高葡萄糖浓度下，BLK 过表达显着增强胰岛素分泌，而在 BLK 下调的细胞中则出现相反的效果。与对照细胞相比，BLK 过表达诱导的胰岛素分泌增强伴随着胰岛素含量增加 70%。博罗维茨等人（2009） 还观察到过表达 BLK 的细胞中转录因子 PDX1（600733） 和 NKX6.1（602563） 的上调；这种反应似乎是特定的，因为之前报道的其他转录因子可以修饰胰岛素转录，例如 FOXA2（600288）、HNF1A（142410） 和 HNF4A（600281） 没有变化。

▼ 分子遗传学

青少年发病的糖尿病

Borowiec 等人在 3 个患有青少年发病的成年糖尿病的家庭中（MODY11; 613375）（2009） 鉴定了 BLK 基因中或附近与糖尿病共分离的 5 个序列变异（191305.0001-191305.0005），其中 3 个作为单倍型一起出现在 1 个家族（191305.0001-191305.0003） 中。在报告基因实验中，相对于对照和野生型构建体，所有突变形式都与荧光素酶表达下降 60% 至 80% 相关。携带 BLK 突变的家庭成员均未报告有系统性红斑狼疮（SLE; 152700） 或其他自身免疫性疾病病史。

关联待确认

在一项针对系统性红斑狼疮（SLE） 个体和对照个体的大型全基因组关联研究中，Hom 等人（2008） 鉴定出与位于 BLK 和邻近的 C8ORF13（610085） 基因之间的单核苷酸多态性（SNP） rs13277113 的关联；参见 SLEB12, 612254。相对于 G 等位基因的纯合性，风险等位基因 A 的纯合性与 BLK mRNA 表达的降低相关。

有关 BLK 基因变异与类风湿关节炎易感性之间可能关联的讨论，请参阅 180300。

▼ 动物模型

SYK（600085） 控制前 B 细胞发育，但不影响 NFKB（164011） 诱导。西城等人（2003） 表明，Src 家族蛋白酪氨酸激酶（SFK） Blk、Fyn（137025） 和 Lyn（165120） 三重缺陷的小鼠，而不是单一缺陷或 Syk 缺陷的小鼠，会损害 Nfkb 诱导和 B-细胞发育。 Nfkb 诱导的损害可以通过蛋白激酶 C-lambda（参见 176982）激活来克服。西城等人（2003） 表明前 B 细胞受体信号传导中有 2 种孤立的途径，一种依赖于 SFK，另一种依赖于 SYK，这对前 B 细胞的发育至关重要。

张等人使用 BCR-ABL（参见 151410）诱导的慢性粒细胞白血病作为癌症干细胞的疾病模型（2012） 表明，BCR-ABL 通过 c-Myc 下调慢性粒细胞白血病（CML；参见 608232） 小鼠白血病干细胞中的 Blk 基因，并且 Blk 通过涉及上游调节因子 Pax5 的途径抑制白血病干细胞功能。 167414），以及下游效应器，p27（600778）。抑制该 Blk 通路会加速 CML 的发展，而增加 Blk 通路的活性则会延迟 CML 的发展。 Blk 还抑制人类 CML 干细胞的增殖。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 青少年发病型糖尿病，11 型
BLK，ALA71THR

Borowiec 等人在一个 5 代白人家族（指定为“F8”）的受影响成员中分离出常染色体显性遗传性成熟期发病的年轻人糖尿病（MODY11；613375）（2009） 鉴定了 BLK 基因中作为单倍型一起发生的 3 个突变：外显子 4 中 chr8:11,442,985 处的 G 到 A 转变，导致 ala71 到 thr（A71T） 替换；在 3-prime 非翻译区（UTR） 末端的 chr8:11,459,364 处发生 T-G 颠换；以及 chr8:11,468,050 处的 C 到 T 转换，距 3 素侧基因 18 kb。所有核苷酸位置均根据 NCBI36/hg18 指定。 F8 单倍型也在 672 个白人非糖尿病对照中的 2 个（0.003）中发现。在报告基因实验中，所有 3 个突变均降低了体外启动子活性；在 MIN6 β 细胞中的研究表明，A71T 突变体将 BLK 对胰岛素含量和分泌的增强作用减弱至不可检测的程度，以及 BLK 对转录因子 PDX1（600733） 和 NKX6.1（602563） 表达的诱导作用）被废除。值得注意的是，在体重指数（BMI） 小于 28 的携带者中，F8 单倍型的外显率为 0.33（6 人中的 2 人受到影响），而在 BMI 大于或等于 28 的携带者中，F8 单倍型的外显率为 0.89（9 人中的 8 人受到影响） 28、博罗维茨等人（2009）表明，体重增加所带来的糖尿病环境可能是 F8 单倍型引起的 β 细胞异常转化为糖尿病所必需的。

.0002 青少年发病的 11 型糖尿病
BLK，CHR8：11,459,364，T-G

参见 191305.0001 和 Borowiec 等人（2009）。根据 NCBI36/hg18 指定核苷酸位置。

.0003 青少年发病的 11 型糖尿病
BLK，CHR8：11,468,050，C-T

参见 191305.0001 和 Borowiec 等人（2009）。根据 NCBI36/hg18 指定核苷酸位置。

.0004 青少年发病的 11 型糖尿病
BLK，CHR8：11,369,157，G-A

Borowiec 等人在一个 3 代非洲裔美国家庭的受影响成员中分离出常染色体显性成熟期发病的年轻人糖尿病（MODY11; 613375）（2009） 在 chr8:11,369,157 处鉴定了 G 到 A 的转变，位于转录起始位点的 20 kb 5 引物处。该突变在 1,154 名非糖尿病非裔美国人对照中未发现，在报告基因实验中与野生型相比显着降低了体外启动子活性。根据 NCBI36/hg18 指定核苷酸位置。

.0005 青少年发病型糖尿病，11 型
BLK，CHR8：11,459,531，G-T

Borowiec 等人在一个 4 代白人家族的受影响成员中分离出常染色体显性遗传性青少年发病型糖尿病（MODY11; 613375）（2009） 在 chr8:11,459,531 处鉴定出 G 到 T 的转变，该转变位于聚腺苷酸化信号的紧邻 3 素数处。该突变在 672 名非糖尿病白种人对照中未发现，在报告基因实验中与野生型相比显着降低了体外启动子活性。一名家庭成员携带该突变，但在 10 岁时并未表现出异常的葡萄糖耐量。根据 NCBI36/hg18 指定核苷酸位置。