痉挛性截瘫 8，常染色体显性遗传； SPG8

常染色体显性痉挛性截瘫 8（SPG8） 是由染色体 8q24 上 KIAA0196 基因（WASHC5; 610657） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

痉挛性截瘫 8 是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是成年后出现进行性下肢痉挛和反射亢进，导致行走困难。有些患者可能会在几十年后坐轮椅。其他特征可能包括上肢痉挛、下肢远端振动感受损以及尿急或尿失禁（de Bot 等人总结，2013）。

有关常染色体显性痉挛性截瘫的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 SPG3A（182600）。

▼ 临床特征

德博特等人（2013） 报道了一个荷兰大家庭，其中 10 人患有痉挛性截瘫。症状出现的平均年龄为 38.7 岁（范围：21-57 岁）。所有患者均出现下肢痉挛，伴有反射亢进、足底伸肌反应和无力，导致步态受损。严重程度各不相同，但大多数都是严重的。多数患者还存在一定的上肢痉挛，少数出现上肢共济失调。没有人患有构音障碍，但 4 人有轻度吞咽困难。所有患者的小腿振动感均受损，但没有周围神经病变的电生理症状。其他特征包括尿急、非特异性腰痛和关节痛以及腿部震颤。三名患者在患病数十年后只能坐在轮椅上。

▼ 遗传

de Bot 等人报道的 SPG8 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

赫德拉等人（1999） 分析了患有常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的白种人亲属，并确定了该疾病与 8q 染色体上的微卫星标记的紧密连锁性（重组分数 = 0.0 时最大 2 点 lod 评分 = 5.51）。该基因座的位置被认为是 8q23-q24，在 D8S1804 和 D8S1774 之间跨越 6.2 cM。他们建议将新基因座命名为 SPG8。

罗科等人（2000） 评估了一个巴西家庭，其中 16 名成员患有成人发病的纯粹痉挛性截瘫。使用染色体 8q 上 SPG8 基因座侧翼的标记进行分析表明与该基因座存在连锁。罗科等人（2000） 对受影响的家庭成员之一进行了免疫组织化学和蛋白质印迹研究，发现 β-1 肌营养不良蛋白的正常分布、表达和表观分子量，表明 SNTB1 基因（600026） 不太可能是候选基因对于SPG8。

▼ 分子遗传学

瓦尔德马尼斯等人（2007） 评论说，遗传性痉挛性截瘫是最具遗传异质性的疾病之一，由至少 31 个不同基因的突变引起。这意味着人类基因组中多达 0.1% 的基因可能发生突变，并导致一种主要的神经系统结果：上运动神经元轴突退化。与 8q 上的 SPG8 基因座相关的 3 个家族表现为相对严重的纯粹痉挛性截瘫。瓦尔德马尼斯等人（2007） 在 KIAA0196 基因（610657） 中发现了 3 个突变，该突变对应到 SPG8 位点。一种突变，V626F（610657.0001），在 3 个具有欧洲血统的北美大家庭和 1 个英国家庭中分离。 Rocco 等人描述的巴西家族中发现了 L619F 突变（610657.0002）（2000）。第三个突变 N471D（610657.0003） 在一个欧洲起源的较小家族中被发现，位于血影蛋白结构域中。 SPG8突变导致纯粹形式的遗传性痉挛性截瘫，表型的家族间变异相对较小。

de Bot 等人在荷兰一个大家庭的 10 名受影响成员中发现了 SPG8（2013） 鉴定了 KIAA0196 基因中的杂合错义突变（G696A; 610657.0005）。通过对 21 名常染色体显性 SPG 患者的 KIAA0196 基因进行靶向测序，发现了该突变； 2 名指标患者携带该突变，后来发现它们之间存在相关性。没有对该变体进行功能研究。