先天性多发性关节挛缩 5； AMC5

有证据表明先天性多发性关节弯曲（AMC5） 是由染色体 9q34 上 TOR1A 基因（605204） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

先天性多发性关节挛缩症 5（AMC5） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生时就出现严重的关节挛缩。受影响的个体通常患有肌张力亢进和提示肌张力障碍的异常运动，以及进食和/或呼吸困难。更多的可变特征可能包括整体生长不良、斜视、面容畸形以及伴有言语障碍的整体发育迟缓（Kariminejad 等人的总结，2017 年）。

▼ 临床特征

卡里米内贾德等人（2017） 报道了来自 3 个无亲属关系的伊朗近亲家庭的 4 名儿童患有 AMC5。这些患者年龄从2岁到4岁不等，出生时就出现大小关节严重挛缩，包括肘部、手腕、手指、臀部、膝盖、脚踝和脚趾。一些患者还观察到手部震颤、手部动作刻板、面部表情扭曲和颈部伸展。其他特征包括摇底足、锤状趾、弯曲指、髋关节脱位（2 名患者）、肌张力增加和斜视。随着时间的推移，挛缩和震颤会逐渐消失。斜视随着时间的推移而恶化。患者整体生长较差，部分患者有畸形特征，如枕骨突出、眼窝深陷、上睑下垂、睑裂上斜、鼻短翘、耳大、位置低且后旋、下颌后缩、宽口、高位等。上颚呈拱形，颈部较短。所有患者均存在整体发育迟缓，智力发育不同程度受损。家庭 1 中的两名同胞和家庭 2 中的患者受影响最严重：没有人能够坐下、行走或说话。 3号家庭的2岁患者开始爬行和牙牙学语。未受影响的携带者父母没有肌张力障碍的迹象，这与显性表型的不完全外显一致。

赖克特等人（2017） 报道了一名 7 个月大的男婴，其父母为墨西哥人，患有 AMC5。妊娠并发宫内生长迟缓和胎动减少。他出生时患有AMC，包括四肢挛缩、髋关节脱位、马蹄内翻足、11组肋骨和脊柱侧弯。他患有限制性肺病，需要进行气管切开术，并且吞咽不协调困难，需要管饲。婴儿没有自发或不自主的动作，但对声音有反应，并且可以进行眼神交流。

伊西克等人（2019） 报道了一名 4.5 个月大的男孩患有 AMC5。妊娠因胎动减少和羊水过多而变得复杂。出生时，他表现出严重的关节挛缩，伴有髋关节脱位、关节挛缩、拇指内收、弯曲指、外翻足、摇底足和槌状趾。他的肌肉张力也增加了。出生后不久，他出现了需要复苏的心动过缓、呼吸暂停和需要机械通气的呼吸衰竭。婴儿整体发育不良，存在小头畸形和畸形特征，包括枕骨突出、圆脸颊饱满、鼻梁宽、鼻孔前倾、人中长、小颌、耳朵大、颈短、脊柱后侧凸、脐疝和腹股沟疝。他没有斜视，但视网膜检查显示视盘苍白。 4个月大时，他出现严重肌张力减退，无法抬起头或吞咽。他每天都会出现与呼吸暂停相关的肌张力障碍运动，并在 4.5 个月大时在其中一次发作中死亡。母亲之前两次怀孕均在妊娠早期流产。

▼ 遗传

Kariminejad 等人报道的 AMC5 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Kariminejad 等人在来自 3 个无关近亲伊朗家庭的 4 名患有 AMC5 的患者中（2017） 鉴定了 TOR1A 基因的纯合突变（E303del, 605204.0001 和 G318S, 605204.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有 3 个家族中都与该疾病分离。携带者父母均没有扭转肌张力障碍的证据，这与显性表型的不完全外显率一致。转染 G318S 突变的细胞的体外表达研究显示，突变蛋白从内质网到核膜的异常定位，以及球状体的形成。

Reichert 等人在一名 7 个月大的男孩中发现了 AMC5，该男孩的父母是墨西哥人（2017） 鉴定了 TOR1A 基因中的复合杂合突变（605204.0001 和 605204.0007）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Isik 等人发现一名 4.5 个月大的男孩患有 AMC5，据报道父母是保加利亚人，没有亲属关系（2019） 鉴定了 TOR1A 基因中的纯合无义突变（R288X; 605204.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该变体在 ExAC 数据库中的发现频率较低。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。