膜联蛋白 A11； ANXA11

附件十一； ANX11
自身抗原，56-KD

HGNC 批准的基因符号：ANXA11

细胞遗传学位置：10q22.3 基因组坐标（GRCh38）：10:80,150,889-80,205,808（来自 NCBI）

▼ 说明

ANXA11 基因编码钙依赖性磷脂结合蛋白膜联蛋白家族的成员。每个膜联蛋白家族成员都有一个独特的N端结构域和4个高度保守的C端膜联蛋白结构域，它们可以与钙离子形成复合物，从而促进与阴离子细胞膜的结合。 ANXA11 具有最长的 N 末端，它是疏水性且无序的，可与多个相互作用的伴侣结合，其中最具有特征的是钙环蛋白（S100A6; 114110）（Smith 等人总结，2017）。

▼ 克隆与表达

为了鉴定自身免疫性疾病患者血清可识别的 56 kD 抗原，Misaki 等人（1994）用抗56-kD抗原自身抗体筛选了人畸胎癌cDNA表达文库。他们分离出一种 cDNA，预测 505 个氨基酸的蛋白质，在保守的 C 末端结构域中与其他膜联蛋白有 60% 的同一性，在整个蛋白质上与牛膜联蛋白 XI 的同一性为 92.5%。美咲等人（1994）得出结论，56-kD 自身抗原是人膜联蛋白 XI，或 ANXA11。

史密斯等人（2017）发现 Anxa11 基因在小鼠初级运动神经元的细胞核和细胞质中表达。在细胞质中，它以较大的囊泡状结构和较小的灶状结构存在，并广泛分布在整个胞体、轴突和树突中。研究结果表明其在囊泡转移中发挥作用。

▼ 基因结构

班塞斯等人（2000）确定小鼠 Anxa11 基因包含 15 个外显子，跨度为 40 kB。外显子 1 未翻译，内含子 1 跨度约 20 kb。人类ANXA11基因与小鼠基因具有相同的一般结构；然而，EST 数据库分析表明，人类 ANXA11 转录本也使用可变剪接的外显子 1b 和 1c，这可以延长 5 素数 UTR。小鼠和人类 ANXA11 基因的内含子序列包含几种类型的重复元件，包括逆转录病毒长末端重复序列。小鼠启动子区域包含人类基因中未发现的 LINE-1 残留插入。 ANXA11 基因的 5-prime 侧翼区域包含 CpG 岛和 MYOD（159970）、SP1（189906）和糖皮质激素反应元件，但没有近端 TATA 或 CAAT 框。

▼ 测绘

摩根等人（1998）通过荧光原位杂交将 ANXA11 基因定位到 10q22.3-q23.1。

通过基因组序列分析，Bances 等人（2000）将小鼠 Anxa11 基因定位到 14 号染色体。

▼ 分子遗传学

肌萎缩侧索硬化症 23

Smith 等人在来自 7 个不相关家庭的 10 名肌萎缩侧索硬化症 23（ALS23; 617839）患者中进行了研究（2017）在 ANXA11 基因中鉴定出 4 个不同的杂合错义突变（参见，例如，D40G，602572.0001；G38R，602572.0002；和 G175R，602572.0003）。还发现三名散发性 ALS 患者携带杂合错义变异（D40G、G189E 和 R235Q）。这些突变是通过对 751 名家族性 ALS（FALS）先证者进行全外显子组测序以及对 180 名散发性 ALS 患者的 ANXA11 基因直接测序发现的（在本文的其他地方，注意到 FALS 队列包括 694 名先证者）。在 3 个家庭和 1 名散发性 ALS 患者中发现了一种复发性突变 D40G；单倍型分析表明该突变产生于欧洲背景。鉴定出的 6 个突变中有 4 个聚集在长 N 末端，表明其功能重要性。具有 D40G 突变的患者的尸检组织显示出典型的 ALS 病理特征，以及脊髓和某些大脑区域（包括运动皮层和枕叶）中存在大的神经元细胞质 ANXA11 免疫反应性包涵体。这些聚集体形成绞纱状、管状、丝状和复杂的篮状结构。这些内含物不与 TDP43 共定位。在对照组或患有其他神经退行性疾病的患者中未观察到 ANXA11 内含物。突变体 ANXA11 在小鼠和人类细胞中的过度表达表明，R235Q 突变体导致聚集增加，而其他变体则不会。 R235Q 将野生型 ANXA11 隔离到内含物中，这与显性失活效应一致。与野生型相比，钙周期蛋白结合受到 D40G、G189E 和 R235Q 突变的抑制，但通过 G38R 突变而增加。史密斯等人（2017）推测钙周期蛋白结合的丧失可能导致细胞质膜联蛋白 A11 的积累，促进不溶性聚集物的形成，并可能破坏细胞内蛋白质转移。

包涵体肌病和脑白质异常

Leoni 等人在来自 3 个不相关的巴西家庭的 11 名患有包涵体肌病和脑白质异常的患者中（IBMWMA; 619733）（2021）发现了 ANXA11 基因中的杂合错义突变（D40Y; 602572.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体不存在于包括 gnomAD 在内的公共数据库中。在 3 个巴西数据库中也没有找到它。单倍型分析表明存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究。患者骨骼肌活检显示 ANAX11 免疫阳性细胞质内含物。莱奥尼等人（2021）指出，在 ALS23（617839）患者中发现了影响相同密码子（D40G; 602572.0001）的突变，该突变是在 2 名巴西患者中出现的。

关联待确认

有关 ANXA11 基因变异与结节病易感性之间可能关联的讨论，请参阅 SS3（612388）。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 肌萎缩侧索硬化症 23
ANXA11、ASP40GLY

Smith 等人在来自 3 个不相关的欧洲家庭的 5 名患有肌萎缩侧索硬化症 23（ALS23; 617839）的成员中（2017）鉴定了 ANXA11 基因中的杂合 A 到 G 转换（chr10.81,930,608A-G, GRCh37），导致保守残基处发生 asp40 到甘氨酸（D40G）取代。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中均未发现。一些未受影响的家庭成员携带该突变，与不完全外显率一致。英国突变携带者的单倍型分析表明存在创始人效应。随后，一名无关的散发性ALS患者（患者10）也被发现携带D40G突变。后者是从 180 名散发性疾病患者中鉴定出来的，这些患者接受了 ANXA11 基因的直接测序。统计分析表明 D40G 变异与 ALS 之间存在关联（p = 0.0102）。

.0002 肌萎缩侧索硬化症 23
ANXA11，GLY38ARG（rs142083484）

Smith 等人在 2 名患有家族性肌萎缩侧索硬化症 23（ALS23; 617839）的无关先证者中（2017）在 ANXA11 基因中鉴定出杂合 c.112G-A 转换（c.112G-A，NM_145869），导致 N 末端保守残基处发生 gly38 至 arg（G38R）取代。在 4,505 个本地对照外显子组中未发现该变体，但在 ExAC 数据库的 31,804 个外显子组中的 5 个中发现了该变体。

.0003 肌萎缩侧索硬化症 23
ANXA11、GLY175ARG

Smith 等人在 2 名患有迟发性家族性肌萎缩侧索硬化症 23（ALS23; 617839）的同胞中（2017）在 ANXA11 基因中鉴定出杂合 c.523G-A 转换（c.523G-A，NM_145869），导致 N 末端保守残基处发生 gly175 至 arg（G175R）取代。这些患者在七十多岁时发病：两名年轻的未受影响的家庭成员也携带该突变，这与不完全外显或他们比发病年龄更年轻一致。

.0004 包涵体肌病和脑白质异常
ANXA11、ASP40TYR

Leoni 等人在来自 3 个不相关的巴西家庭的 11 名患有包涵体肌病和脑白质异常的患者中（IBMWMA; 619733）（2021）鉴定了 ANXA11 基因中的杂合 c.118G-T 颠换（c.118G-T，NM_145869），导致 N 端区域的保守部分出现 asp40 至 tyr（D40Y）取代，即对于钙介导的信号传导很重要。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体不存在于包括 gnomAD 在内的公共数据库中。在 3 个巴西数据库中也没有找到它。单倍型分析表明存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究。患者骨骼肌活检显示 ANAX11 免疫阳性细胞质内含物。莱奥尼等人（2021）指出，在 ALS23（617839）患者中发现了影响相同密码子（D40G; 602572.0001）的突变，该突变是在 2 名巴西患者中出现的。