线粒体钙摄取蛋白 1; MICU1

钙结合特应性相关自身抗原 1； CBARA1

HGNC 批准的基因符号：MICU1

细胞遗传学位置：10q22.1 基因组坐标（GRCh38）：10:72,367,340-72,626,079（来自 NCBI）

▼ 说明

MICU1 是线粒体单向转运蛋白的一个亚基，是线粒体内膜的多亚基钙通道。 MCU（614197）是单向转运蛋白的二聚体钙通道，MICU1 响应细胞内钙含量和钙瞬变来调节通道开放（Sancak 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

I 型过敏是一种基因决定的疾病，会导致免疫球蛋白 E 或 IgE（参见 IGHE；147180）的形成，这是针对其他无害环境颗粒的抗体。这些过敏性颗粒与 IgE 结合，诱导携带 IgE 受体（参见 FCER1A；147140）的肥大细胞和嗜碱性粒细胞发生交联，然后迅速释放过敏介质，例如白三烯和组胺。在一些特应性皮炎（AD）患者中，反应性也针对自身或自身抗原。

Natter 等人通过使用 AD 患者血清 IgE 筛选上皮细胞表达 cDNA 文库（1998）鉴定了编码推导的 313 个氨基酸蛋白 CBARA1 的 cDNA，他们将其称为 ARACALC（具有钙结合域的特应性相关 IgE 自身抗原）。 Northern 印迹分析在上皮细胞系中检测到 1.8 kb 和 3.5 kb CBARA1 转录本，但在内皮细胞中未检测到。免疫印迹分析显示 AD 血清与 CBARA1 有反应性，但系统性红斑狼疮血清没有反应性。

洛根等人（2014）发现 Micu1 基因在小鼠大脑和肌肉中高表达。

▼ 基因功能

佩罗基等人（2010）根据比较生理学、进化基因组学和细胞器蛋白质组学的线索，使用综合策略来预测参与线粒体钙进入的人类基因。针对 13 个顶级候选者的 RNA 干扰突出显示了 1 个基因 CBARA1，Perocchi 等人（2010）更名为“线粒体钙摄取 1”（MICU1）。沉默MICU1不会破坏线粒体呼吸或膜电位，但会消除完整细胞和透化细胞中的线粒体钙进入，并减弱胞质钙瞬变和基质脱氢酶激活之间的代谢耦合。 MICU1 与线粒体内膜相关，并具有 2 个对其活动至关重要的典型 EF 手，表明在钙传感中发挥作用。佩罗基等人（2010）得出的结论是，MICU1 代表了高容量线粒体钙吸收所需的一组蛋白质的创始成员。

桑卡克等人（2013）发现 MICU1 及其旁系同源物 MICU2（610632）在 HeLa 和 HEK293 细胞中直接相互作用。 RNA 干扰介导的 MICU1 或单向转运蛋白 EMRE（SMDT1; 615588）亚基的敲低减少了天然单向转运蛋白的质量，显然是通过破坏 MICU1-MICU2 二聚体与 MCU 的关联来实现的。

▼ 测绘

Gross（2014）根据 MICU1 序列（GenBank BC004190）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 MICU1 基因对应到染色体 10q22.1。

▼ 分子遗传学

Logan 等人对来自 7 个患有锥体外系肌病家庭的 15 名儿童（MPXPS; 615673）进行了研究（2014）在 MICU1 基因中发现了 2 种不同的纯合截短突变（605084.0001 和 605084.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。该疾病的特点是儿童早期出现近端肌肉无力和学习障碍。虽然肌肉无力是静态的，但大多数患者出现进行性锥体外系体征，部分患者致残。肌肉活检显示肌病改变，血清肌酸激酶升高。与对照组相比，2 名患者的成纤维细胞显示组胺诱导的线粒体钙摄取速度增加，并且与对照组相比，细胞溶质钙峰值浓度降低。患者细胞的共焦成像显示高度碎片化的线粒体网络。这些缺陷通过表达野生型 MICU1 得以修复。与对照组相比，患者成纤维细胞的线粒体膜电位和呼吸代谢没有差异。洛根等人（2014）表明细胞质钙浓度的改变可能导致钙信号传导减少，从而影响肌肉收缩和突触传递。此外，线粒体钙的慢性升高可能导致线粒体应激。

Musa 等人对来自卡塔尔、沙特阿拉伯和科威特 10 个无亲属关系的阿拉伯家庭的 13 名患有 MPXPS 的儿童进行了研究（2019）鉴定了 MICU1 基因中的突变：12 名儿童中存在无义突变（Q185X; 605084.0003）的纯合性，以及该无义突变的复合杂合性和 1 中的基因内重复（605084.0004）。这些突变是通过外显子组或靶标测序发现的，并且通过毛细管测序或 CGH 阵列确认。

Wilton 等人在一名患有 MPXPS 的 12 岁女孩中进行了研究（2020）鉴定了 MICU1 基因中的复合杂合突变（605084.0005; 605084.0006）。这些突变是通过全基因组测序发现的，与家族中的疾病分开。由于该患者患有多种先天性脑畸形，Wilton 等人（2020）假设 MICU1 对于神经发育是必需的，可能通过钙介导的细胞骨架调节、参与线粒体运动和/或增强 ATP 产生。

科尔施密特等人（2021）在 2 名不相关的 MPXPS 患者中发现了 MICU1 基因的双等位基因突变。患者 1 为土耳其近亲患者所生，其为先前发现的中东 Q185X 创始人突变的纯合子，患者 2 为不同无义突变（A18X；605084.0007）和外显子 2 缺失（605084.0008）的复合杂合子。患者 1 的类淋巴母细胞的蛋白质组分析显示 39 种蛋白质的丰度发生了变化，包括与钙处理、细胞骨架、内质网高尔基体和细胞凋亡相关的蛋白质。两名患者肌肉细胞的免疫染色证实了所选蛋白质的异常表达，包括 STX5（603189）和 GRP94（191175）表达增加，这两者都与 ER-高尔基体网络有关。科尔施密特等人（2021）得出的结论是，MICU1 缺陷可能会影响线粒体维持之外的细胞功能和细胞器组成。

▼ 动物模型

德巴蒂斯蒂等人（2019）开发了骨骼肌特异性MICU1小鼠敲除模型。基因敲除小鼠在兴奋收缩过程中钙吸收不足，近端肌肉质量减少，疲劳增加，运动时肌纤维损伤增加。基因敲除小鼠的基础乳酸水平正常，但与对照组相比，运动后乳酸水平升高，表明运动引起的有氧代谢受损，作者将其归因于氧化代谢的钙依赖性步骤可能失调。骨骼肌在受伤后还表现出肌纤维修复受损，这是由于受伤后线粒体钙摄取异常造成的。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 伴有锥体外系体征的肌病
MICU1，IVS9AS，G-C，-1

Logan 等人对来自 5 个巴基斯坦家庭的 11 名患有锥体外系肌病的儿童（MPXPS; 615673）进行了研究（2014）在 MICU1 基因（c.1078-1G-C）的内含子 9 中发现了纯合的 G 到 C 颠换，导致移码和过早终止。该突变是通过全外显子组测序在第一个家族中发现的，并通过桑格测序证实，与该疾病分离，并且不存在于 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于 22 中。内部外显子组或 372 个祖先匹配的对照等位基因。单倍型分析表明存在创始人效应。该突变被证明会经历无义介导的 mRNA 衰变，导致蛋白质损失。

.0002 伴有锥体外系体征的肌病
MICU1、IVS7DS、G-A、+1

Logan 等人在来自 2 个不相关的荷兰家庭的 4 名患有锥体外系肌病的儿童中（MPXPS; 615673）（2014）在 MICU1 基因（c.741+1G-A）的内含子 7 中发现了纯合 G 到 A 的转变，导致移码和过早终止。该突变是通过全外显子组测序发现的。该突变被证明会经历无义介导的 mRNA 衰变，导致蛋白质损失。单倍型分析表明存在创始人效应。

.0003 伴有锥体外系体征的肌病
MICU1，GLN185TER（rs755651388）

Musa 等人对来自卡塔尔、沙特阿拉伯和科威特的 10 个阿拉伯家庭（其中 8 个是近亲结婚）的 13 名患有锥体外系体征的肌病（MPXPS; 615673）儿童进行了研究（2019）在 MICU1 基因中发现了 c.553C-T 转变，导致 gln185 到 ter（Q185X）的替换。在 12 名患者中，突变以纯合状态存在，在 1 名患者（家族 7）中，突变以复合杂合状态存在，具有外显子 9 和 10 的基因内重复（605084.0004）。这些突变通过全外显子组或靶向测序进行鉴定，并通过毛细管测序或 CGH 阵列进行确认。 Q185X 取代发生在钙结合 EF 手结构域之前但在线粒体靶向信号之后的 N 端结构域中，预测功能丧失。穆萨等人（2019）指出，Q185X 变体在 ExAC 数据库中的次要等位基因频率（MAF）为 1:60,000。在 5,016 名健康的中东人中，他们发现 9 人携带 Q185X 变异（MAF = 0.0009），表明该人群中这种创始人突变的携带率高达 1:557（0.2%）。

Kohlschmidt 等人在一名患有 MPXPS 的土耳其近亲父母所生女孩（患者 1）中（2021）鉴定了 MICU1 基因中中东 Q185X 创始人突变的纯合性。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。患者淋巴母细胞表现出蛋白质表达缺失和线粒体钙摄取失调。

.0004 伴有锥体外系体征的肌病
MICU1、EX9-10DUP

Musa 等人讨论了 MICU1 基因中外显子 9 和 10 的基因内重复，该基因在患有锥体外系体征的肌病（MPXPS; 615673）的儿童中以复合杂合状态被发现（2019），参见 605084.0003。

.0005 伴有锥体外系体征的肌病
MICU1、IVS2DS、G-A、+1

Wilton 等人在一名 12 岁女孩中，患有伴有锥体外系体征的肌病（MPXPS；615673），且患有多种先天性脑畸形（2020）鉴定了 MICU1 基因中的复合杂合突变：内含子 2（c.161+1G-A）中母系遗传的 G 到 A 转变，破坏了规范剪接供体位点，以及父系遗传的 c.386G-C颠换，导致高度保守残基处的 arg129 变为 pro（R129P；605084.0006）取代。通过全基因组测序鉴定突变，并根据家族中的表型进行分离。 gnomAD 中剪接位点突变的报道频率较低（0.0018%），主要是在非芬兰欧洲人群中，没有纯合子的报道；据预测，它会通过内含子保留、外显子跳跃或使用替代剪接位点导致功能丧失效应。 R129P 突变在群体数据库中的出现频率较低（0.0071%），没有纯合子的报道；预计该突变会破坏蛋白质二级结构或折叠动力学。未进行功能研究。

.0006 伴有锥体外系体征的肌病
MICU1、ARG129PRO

为了讨论 MICU1 基因中的 c.386G-C 突变，该突变导致 arg129 到 pro（R129P）的替换，该突变在具有锥体外系体征的肌病患者（MPXPS; 615673）的复合杂合状态中被发现威尔顿等人（2020），参见 605084.0005。

.0007 伴有锥体外系体征的肌病
MICU1、ARG18TER

Kohlschmidt 等人在一名患有伴有锥体外系体征的肌病（MPXPS; 615673）的男孩（患者 2）中（2021）鉴定了 MICU1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 6 中的 c.52C-T 转换（c.52C-T，NM_006077），导致 arg18 到 ter（R18X）取代，以及缺失外显子 2（605084.0008）。这些突变是通过对一组与肌病相关的基因进行新一代测序和 qPCR 来鉴定的。父母被证明是突变携带者。

.0008 伴有锥体外系体征的肌病
MICU1、EX2DEL

Kohlschmidt 等人讨论了 MICU1 基因中外显子 2 的缺失，该基因在一名患有锥体外系肌病的男孩（MPXPS; 615673）中以复合杂合状态被发现（2021），参见 605084.0007。