GDNF 家族受体 α 样蛋白； GFRA

GRAL

HGNC 批准的基因符号：GFRAL

细胞遗传学位置：6p12.1 基因组坐标（GRCh38）：6:55,327,469-55,402,493（来自 NCBI）

▼ 说明

GFRAL 与神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF; 600837）受体 α 蛋白关系较远（参见 GFRA1, 601496），并且具有抗凋亡特性（Li 等人，2005）。与酪氨酸激酶 RET（164761）相关，GFRAL 作为生长因子 GDF15（605312）的受体发挥作用，似乎在体重调节中发挥作用（Mullican et al., 2017）。

▼ 克隆与表达

李等人（2005）克隆了小鼠 Gfral 的 2 个剪接变体，他们将其称为 Grala 和 Gralb。推导的 393 个和 238 个氨基酸的 Grala 和 Gralb 蛋白的计算分子量分别为 43.9 和 26.6 kD。全长 Grala 具有一个 N 端信号序列，随后是 3 个富含半胱氨酸的结构域、一个跨膜结构域和一个短的 C 端尾部。相比之下，Gralb 缺乏第三个富含半胱氨酸的结构域和跨膜结构域，具有独特的 C 末端，并且可能是可溶的。两种异构体都有 2 个 N-糖基化位点。小鼠 Gral 与 GFRA 蛋白具有 20% 至 30% 的氨基酸同一性，与小鼠 Gfra3（605710）的同一性最高。数据库分析揭示了人类 GRAL 直向同源物。对小鼠组织的 Northern 印迹分析仅在新生儿大脑中检测到 1.9 kb Gral 转录本，主要在海马体和大脑中表达。免疫荧光分析在转染的大鼠PC-12嗜铬细胞瘤细胞质膜上检测到表位标记的小鼠Grala，胞质溶胶染色较弱，细胞核无染色。

Mullican 等人使用定量 RT-PCR（2017）在成年小鼠大脑中检测到 Gfral 表达较弱，主要是在后脑，但在其他组织中没有。在人体组织中，睾丸中检测到最高的 GFRAL 表达，其次是脂肪组织。在检查的其他 21 个人体组织中，包括大脑，几乎没有检测到表达。人脑髓质切片的免疫组织化学分析显示 GFRAL 在后区和孤束核中表达。尽管存在 GFRAL mRNA，但在人网膜或皮下脂肪中未检测到 GFRAL 蛋白。

埃默森等人孤立地（2017）和杨等人（2017）发现 GFRAL 表达仅限于小鼠、大鼠和食蟹猴的后部区域。埃默森等人（2017）通过实时 PCR 证实了人髓质中的 GFRAL 表达。

▼ 基因功能

李等人（2005）发现小鼠 Grala 可以保护大鼠 PC12 嗜铬细胞瘤细胞和培养的原代啮齿动物海马神经元免受血清停药引起的细胞凋亡。保护作用至少部分是由于 Jnk（参见 601158）激活的抑制而出现，并且与 GDNF 无关。

Mullican 等人通过筛选表达各种膜蛋白的人类细胞系与 GDF15 的结合（2017）将 GFRAL 鉴定为 GDF15 受体。 GDF15 和 GFRAL 之间的结合仅在也表达 RET 的细胞中诱导信号传导，并且信号传导涉及 AKT（参见 164730）和 PLC-γ-1（PLCG1；172420）的磷酸化。通过小干扰 RNA 或化学抑制来阻断 RET 表达，可阻止 GFRAL 过表达的人 SK-N-AS 髓母细胞瘤细胞中 GDF15 介导的信号传导。

埃默森等人孤立地（2017）通过共免疫沉淀分析、固相免疫分析和表面等离子共振光谱，将 GFRAL 鉴定为高亲和力 GDF15 受体。删除分析显示 GFRAL 的第二个富含半胱氨酸的结构域是 GDF15 结合所必需的。

杨等人（2017）证实小鼠 Gfral 和 Ret 形成了一种排他性且非冗余的受体复合物，负责细胞外 GDF15 结合和细胞内 GDF15 信号传导。

许等人（2017）确定 GFRAL 是生长和分化因子 15（GDF15; 605312）的脑干限制性受体。 GDF15 调节食物摄入、能量消耗和体重，以应对代谢和毒素引起的压力。许等人（2017）表明 Gfral 基因敲除小鼠在应激条件下食欲亢进，并且对化疗引起的厌食和体重减轻具有抵抗力。 GDF15 激活仅位于小鼠脑干后区和孤束核的表达 GFRAL 的神经元。然后它触发位于臂旁核和中央杏仁核内的神经元的激活，这些神经元构成了“紧急回路”的一部分。塑造对应激条件的喂养反应。 GDF15 水平随着组织应激和损伤而增加，并且水平升高与许多慢性人类疾病中的体重减轻有关。 Hsu 等人通过分离 GFRAL 作为 GDF15 诱导的厌食症和体重减轻的受体（2017）确定了与组织损伤和应激相关的外周信号对神经回路进行非稳态调节的机制基础。

▼ 基因结构

李等人（2005）确定 GFRAL 基因有 9 个外显子，跨度超过 60 kb。上游区域有一个保守的 TATA 框、一个 CCAAT 框和高密度的转录因子结合位点。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Li 等人（2005）将 GFRAL 基因定位到染色体 6p12.1。

▼ 动物模型

马里肯等人（2017）发现，给予人类或小鼠 GDF15 会导致饮食诱导的肥胖小鼠和自发性肥胖的雄性食蟹猴体重减轻。马里肯等人（2017）以预期的孟德尔频率获得了 Gfral -/- 小鼠。当饲喂标准食物时，Gfral -/- 小鼠没有表现出总表型，并且与野生型小鼠相比显示出相似的体重。然而，当受到高脂肪饮食的挑战时，雄性 Gfral -/- 小鼠比野生型雄性同窝小鼠体重增加更多，并且表现出更差的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗。此外，饮食诱导肥胖的 Gfral -/- 小鼠难以抵抗 GDF15 介导的体重减轻、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的改善。

埃默森等人孤立地（2017）发现肥胖的 Gfral -/- 小鼠对人 GDF15 的厌食作用难以抵抗。通过单克隆抗体阻断大鼠中的 Gfral-GDF15 相互作用也会干扰 GDF15 的作用。

杨等人（2017）证实，小鼠体内 Gfral 的整体缺失完全消除了重组人 GDF15 对食物摄入、体重、脂肪量和葡萄糖稳态的影响。