干燥-拉尔森综合症； SLS

鱼鳞病、痉挛性神经障碍和少发症
脂肪醇：NAD+ 氧化还原酶缺乏
脂肪醛脱氢酶缺乏
FALDH 缺乏症

干燥综合征（SLS） 是由染色体 17p11 上编码脂肪醛脱氢酶（FALDH） 的 ALDH3A2 基因（609523） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

干燥-拉尔森综合征是一种常染色体隐性遗传、儿童早期发病的疾病，其特征为鱼鳞病、智力低下、痉挛性截瘫、黄斑营养不良和白质脑病。它是由脂肪醛脱氢酶缺乏引起的（Lossos et al., 2006 总结）。

▼ 临床特征

Sjogren-Larsson 综合征的皮肤变化与先天性鱼鳞病样红皮病（242100） 相似，尽管严重程度存在相当大的差异（Goldsmith 等，1971）。 Link 和 Roldan（1958） 报告了病例。布鲁梅尔等人（1958） 将神经系统疾病称为痉挛性四肢瘫痪。 Sjogren（1956） 以及 Sjogren 和 Larsson（1957） 认为，他们所有的 28 个病例都源自大约 600 年前发生的相同突变，并且瑞典北部约 1.3% 的人口是该基因杂合的。大约一半的病例有视网膜色素变性。 Gilbert 等人讨论了眼底病变（1968）。视网膜闪闪发光的白点是其特征。出生时或出生后不久就会出现瘀斑。大多数患者从不走路。身材往往偏矮。大约一半的患者会出现癫痫发作。限制脂肪和补充中链甘油三酯可实现临床改善。

雷纳等人（1978） 描述了 2 个兄弟和一个姐妹患有一种综合征，该综合征结合了 Sjogren-Larsson 综合征的许多特征，但可能有所不同。他们回顾了与干燥-拉尔森综合征具有共同表型特征的一组疾病。这种干燥综合征有时称为 T. Sjogren 综合征，以区别于干燥综合征（参见 200400、270150），干燥综合征由出生于 1899 年的瑞典眼科医生 Henrick Sjogren 描述。

Jagell 和 Liden（1982）于 1980 年对瑞典所有 36 名活着的 SLS 患者进行了研究。轻微或中度的角化过度（在面部不太明显）在出生时就已经存在，但从未见过火棉胶膜。鱼鳞病在婴儿期发展到完全。皮肤变化集中在颈部、下腹部和弯曲处，那里的鳞片通常呈深色。头发、指甲以及出汗能力不受影响。在所有 30 名接受检查的瑞典 Sjogren-Larsson 综合征患者中，眼底闪烁的斑点是一个必然的早期症状（Jagell 等，1980）。

在挪威北部，Gedde-Dahl 等人（1984） 遇到一个家庭，其中 3 名同胞患有与干燥综合征非常相似的鱼鳞病，但没有任何相关的神经系统特征；见270220。

威廉森等人（2000） 研究了 15 名经证实脂肪醛脱氢酶缺乏的干燥综合征患者，发现所有人都患有青少年黄斑营养不良。这些患者从 1 岁到 2 岁起就表现出高度特征性的双侧、闪闪发光的黄白色视网膜点。点的数量随着年龄的增长而增加。黄斑异常的程度与鱼鳞病的严重程度或神经系统异常的严重程度无关。很大一部分患者表现出额外的眼部体征和症状，特别是明显的畏光。

来自 SLS 患者的培养皮肤成纤维细胞显示，由于缺乏脂肪醇：NAD+ 氧化还原酶，十六醇氧化受损。患者和杂合子中的缺陷也可以通过研究白细胞来检测（Rizzo 等人，1987）。里佐等人（1988） 研究了培养的皮肤成纤维细胞的脂质代谢。在标记棕榈酸酯存在下孵育的完整 SLS 成纤维细胞比正常细胞积累更多的放射性十六烷醇，而放射性掺入其他细胞脂质中则没有改变。 SLS成纤维细胞的十六醇含量异常升高。里佐等人（1988）表明，脂肪醇：NAD+氧化还原酶（一种催化十六醇氧化成脂肪酸的酶）在SLS成纤维细胞中缺乏。平均活性是正常成纤维细胞的13%。来自 2 个专性杂合子的成纤维细胞具有中等水平的酶活性。在后来的报告中，里佐等人（1989） 描述了 8 名患者和 9 名专性杂合子的脂肪醇代谢研究。

洛索斯等人（2006） 报道了对来自阿拉伯近亲家庭的 6 名 SLS 同胞的随访，此前 Rogers 等人曾报道过（1995）。这对兄弟姐妹的年龄从 16 岁到 36 岁不等。他们都表现出这种疾病的典型特征，但严重程度与年龄没有明显的相关性。尽管有一些证据表明黄斑变性有进展，但皮肤和神经系统特征并未进展。脑磁共振波谱（MRS） 显示年长同胞中 1.3 ppm 脂质峰值降低，表明疾病活动性降低。洛索斯等人（2006） 提出补偿因素的存在来解释具有相同突变的同胞之间的临床变异。

杰克等人（2015） 描述了 9 名年龄从 3 岁到 23 岁不等、患有 SLS 和 ALDH3A2 突变的患者的视网膜结果。所有9例均表现出全身性鱼鳞病、痉挛性双侧瘫痪、畏光、上眼睑皮肤鱼鳞病以及闪烁的黄斑晶体。 7 名患者 14 只眼睛的光学相干断层扫描显示，黄斑晶体存在于所有层中，但主要存在于内核层和外丛状层中。全视网膜厚度减少22%，内核层减少30%，外核层减少40%。眼底自发荧光（FAF）和荧光素血管造影（FA）显示视网膜色素上皮萎缩。所有 4 名患者的 FAF 成像均显示出带有晶体的异质黄斑自发荧光。使用 FA 评估的所有 4 只眼睛均存在窗口缺陷和晶体，但不存在渗漏或扩大的中心凹无血管区。

▼ 生化特征

脂肪醇：NAD+氧化还原酶是一种复杂的酶，由两种孤立的蛋白质组成，依次催化脂肪醇氧化为脂肪醛，然后氧化为脂​​肪酸。在旨在确定 SLS 中的生化缺陷是否存在于前一步脂肪醇脱氢酶（FADH） 或后一步骤脂肪醛脱氢酶（FALDH） 的研究中，Rizzo 和 Craft（1991） 表明 FALDH 是选择性缺陷的，并且 FADH普通的。 SLS 细胞中 FALDH 缺乏的程度取决于用作底物的脂肪醛。当使用十八醛作为底物时，专性 SLS 杂合子中的 FALDH 活性约为平均正常活性的 50%。

▼ 群体遗传学

在瑞典，Jagell 等人（1981）追踪了41个家庭的58名患者，其中35人还活着。在这 58 人中，有 45 人出生在瑞典东北部的禁区。西博滕县该疾病的患病率、杂合子频率和基因频率估计分别为每 10 万人 8.3 例、2.0% 和 0.01。

▼ 测绘

基于连锁分析和等位基因关联，Pigg 等人（1994） 将 SLS 基因定位到 17 号染色体。减数分裂重组表明，该基因在着丝粒侧翼有 D17S805，在端粒侧翼有 D17S783、D17S959、D17S842 和 D17S925。与 D17S805 的强等位基因关联表明该突变位于该标记附近。单倍型分析与创始人效应一致，此前系谱证据表明了这一点。在 7 个不同种族血统的谱系中，罗杰斯等人（1995） 证实了 SLS 与 17 号染色体的中心区域的连锁。来自 2 个近亲埃及家庭的患者在该区域的所有 9 个标记基因座上都是纯合的，这表明在这些患者中，携带 SLS 基因的 17 号染色体区域是相同的血统。作者还鉴定了几种同时含有 FALDH 基因和与 SLS 密切相关的 D17S805 标记的 YAC。他们得出结论，FALDH 可能是近端 17p 醛脱氢酶基因簇的一部分，因为对应到 17p11.2 的醛脱氢酶基因（ALDH3; 100660） 被发现与 2 个 YAC 上的 FALDH 基因和 D17S805 共定位。罗杰斯等人（1995） 在阿拉伯、欧洲混血、美洲原住民和瑞典血统的家族中发现了 SLS 基因座与 17p 的连锁，从而为遗传同质性提供了证据。

▼ 分子遗传学

Rogers 等人通过对 3 名不相关的 SLS 患者的 FALDH 基因进行序列分析（1997） 鉴定了不同的突变（参见，例如，609523.0001）。

西伦等人（1998） 报告了对来自欧洲和中东的 16 个 SLS 家族的研究，结果鉴定出 ALDH3A2 基因中的 11 种不同突变。他们的研究中表征的突变谱包括导致氨基酸变化的 5 个核苷酸取代、引入终止密码子的 5 个移码突变以及在同一位置插入的 1 个框内缺失。还鉴定了多态性。这些突变广泛分布在整个基因中。