伴有或不伴有肺功能不全的舞蹈手足徐动症和先天性甲状腺功能减退症； CAHTP

脑-肺-甲状腺综合征

伴或不伴肺功能障碍（CAHTP） 的舞蹈手足徐动症和先天性甲状腺功能减退症（CAHTP） 是由染色体 14q13 上的 NKX2-1 基因（600635） 杂合突变引起的。

另请参见良性遗传性舞蹈病（118700），这是一种表现不太严重的等位基因疾病。

▼ 说明

伴有或不伴有肺功能障碍的舞蹈手足徐动症和先天性甲状腺功能减退症（CAHTP） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是在婴儿期出现这三联征。运动异常始于肌张力减退，随后发展为舞蹈症、手足徐动症、肌张力障碍、共济失调和构音障碍。一些患者表现出新生儿呼吸窘迫和发育迟缓。表型在家族之间和家族内部都是可变的（Thorwarth 等人的总结，2014）。

▼ 临床特征

波伦茨等人（2002） 描述了一名患有新生儿呼吸窘迫的男孩，需要机械通气和血清促甲状腺素（TSH; 188540） 轻度升高，而血清甲状腺素正常。他的肌张力低下，发育迟缓，并且在童年后期步态蹒跚。 4.5岁时，他患有舞蹈样运动机能亢进症。脑部核磁共振检查正常。

克鲁德等人（2002） 描述了 5 名不同程度的先天性甲状腺功能减退症患者，伴有舞蹈手足徐动症、肌张力减退、新生儿呼吸窘迫伴反复肺部感染。 3 名患者影像学显示甲状腺发育不全，1 名患者在新生儿期甲状腺发育不全。所有患者的血清 TSH 均升高，甲状腺素降低。 4 名 3 至 16 岁患者患有严重的舞蹈手足徐动症，其中 1 名患者在 1.5 岁时出现肌张力减退。在其中 1 名患者中，细胞遗传学研究发现染色体区域 14q11.2-q13.3 存在间质缺失，包括 TITF1 基因座。克鲁德等人（2002） 得出结论，这些患者的神经功能障碍很可能与甲状腺和大脑中的 TITF1 基因缺陷有关，而不是与甲状腺功能减退症的后果有关，因为所有患者都接受了充分的甲状腺素治疗。

阿斯穆斯等人（2005） 报道了一个德国家庭，其中一位母亲和她的 3 个孩子（均为不同父亲所生）患有先天性甲状腺功能减退症、新生儿呼吸窘迫和舞蹈手足徐动症。先证者在 31 周时早产。妊娠期并在出生时出现肺炎和呼吸暂停发作。她的甲状腺较小，血清 TSH 升高，运动发育迟缓。 48 个月大时，由于明显的肌张力减退、膝关节过度伸展和下肢肌肉萎缩，她无法在没有帮助的情况下行走超过几步。她的四肢和躯干也有快速的舞蹈性和手足徐动性运动。她的 2 个受影响的同父异母同胞出生时患有呼吸功能不全、肺炎、需要补充甲状腺素的先天性甲状腺功能减退症、肌张力低下以及出生后 2 年内出现的舞蹈手足徐动症。所有儿童均表现出运动发育迟缓、共济失调和小脑症状。母亲患有甲状腺功能减退症、共济失调步态和舞蹈手足徐动症；无法获得有关她新生儿呼吸功能的信息。两名受影响的儿童对左旋多巴治疗有良好的反应。

多伊尔等人（2004）报道了一个3代家庭，其中4名成员患有先天性甲状腺功能减退症、新生儿呼吸窘迫和共济失调。两名受影响的儿童是母亲同父异母的同胞，患有新生儿呼吸窘迫，需要长时间机械通气，并伴有血清 TSH 升高和 T4 正常的代偿性甲状腺功能减退症。超声波显示两人的甲状腺均正常。在婴儿期，每个孩子都表现出整体发育迟缓，后来出现共济失调、舞蹈手足徐动症和构音障碍。这位母亲在新生儿时需要机械通气，运动发育迟缓，并在 18 岁时被诊断出患有甲状腺功能减退症。她表现出共济失调和构音障碍。外祖母有一个双胞胎，在出生时因呼吸困难而死亡。祖母小时候得过肺炎，经常摔倒，有构音障碍，52岁时被诊断出患有甲状腺功能减退症。

卡雷等人（2009） 报道了来自 28 个家族的 46 名 NKX2-1 突变患者的临床谱。一半患者出现脑-肺-甲状腺综合征的完整三联征，而 46 名患者中有 14 名（30%） 患有脑和甲状​​腺疾病，46 名患者中 6 名（13%） 仅患有舞蹈病，46 名患者中 3 名（7%） 患有舞蹈病。肺部和甲状腺疾病或仅甲状腺疾病没有神经系统体征。通过超声或闪烁扫描，31 名患者中有 17 名（55%） 的甲状腺形态正常。在记录有外周甲状腺激素值的 28 名患者中，代偿性甲状腺功能减退症比显性甲状腺功能减退症更常见（61% vs 39%）。 46 名患者中有 25 名（54%） 出现肺部疾病，19 名（76%） 患者足月时出现婴儿呼吸窘迫综合征，6 名（24%） 患者反复肺部感染。随访时，25 人中有 5 人（20%）出现严重慢性间质性肺病，25 人中有 4 人（16%）死于呼吸衰竭或婴儿呼吸窘迫综合征。

索沃斯等人（2014） 鉴定了 25 名不相关的患者存在 NKX2-1 突变（17） 或涉及 NKX2-1 基因的缺失（8）。所有患者在婴儿期均出现肌张力低下，随后出现舞蹈手足徐动症和其他运动异常，其中 7 例患者出现共济失调，6 例患者出现肌张力障碍。23 例患者出现构音障碍。除 2 名患者外，所有患者均患有甲状腺缺陷，包括先天性甲状腺功能减退症（11）、高促甲状腺素血症（12） 和甲状腺发育不全（14）。 22 名患者的肺部受到影响； 13 人患有新生儿呼吸窘迫，15 人患有反复呼吸道感染。据报道，一些家庭成员患有哮喘。一些患者表现出可能的下丘脑功能障碍的症状，例如不明原因的发烧和饥饿、口渴或睡眠障碍。七名患者患有先天性心脏间隔缺陷，不需要手术。 17 名点突变患者中，除 2 名外，其余所有患者都存在截短突变。另外两名具有相似表型的患者的缺失排除了 NKX2-1 基因，但影响了邻近的 MBIP 基因（609431），该基因在小鼠胚胎脑、甲状腺和肺中显示出与 NKX2-1 相似的表达模式。然而，MBIP 基因的直接测序并未发现其他 79 名患者的突变。

▼ 细胞遗传学

Villafuerte 等人在一名 10 岁女孩中发现了患有 CAHTP 的特征（2018） 通过结合 CAHTP 位点的 MLPA 分析和 CGH 阵列，鉴定出染色体 14q13.2-q21.1 的从头杂合 3.32-Mb 缺失。该缺失包含 20 个基因，包括 NKX2-1。除了与 CAHTP 相关的特征（包括甲状腺功能减退、舞蹈样运动和新生儿呼吸窘迫）外，患者还存在关节过度松弛、牙齿萌出延迟和部分牙齿发育不全，Villafuerte 等人对此进行了研究（2018） 认为可能是由于删除区域中其他基因的单倍体不足的影响，包括 SEC23A（610511） 和/或 PAX9（167416）。

▼ 分子遗传学

德夫里恩特等人（1998） 在患有新生儿甲状腺功能障碍、呼吸衰竭、肌张力低下和共济失调的婴儿中发现了 TITF1 基因的缺失。岩谷等人（2000） 报道了 2 名患有甲状腺功能减退症和呼吸衰竭的同胞的 TITF1 基因缺失。

Krude 等人在 5 名患有舞蹈手足徐动症、甲状腺功能减退症和呼吸窘迫的无关患者中（2002）鉴定了 TITF1 基因中的 4 个不同突变（参见例如 600635.0005 和 600635.0006）和 TITF1 基因的 1 个缺失。

波伦茨等人（2002） 在一名患有舞蹈手足徐动症、甲状腺功能减退症和新生儿呼吸窘迫的男孩中发现了 TITF1 基因（600635.0010） 中的 1 bp 插入。

多伊尔等人（2004） 在患有先天性甲状腺功能减退症、新生儿呼吸窘迫和共济失调的 4 名受影响家庭成员中发现了 TITF1 基因（376-2A-G; 600635.0011） 的杂合突变。

Asmus 等人在一个德国家庭的 4 名患有先天性甲状腺功能减退症、新生儿呼吸窘迫和舞蹈手足徐动症的受影响成员中进行了研究（2005） 鉴定了 TITF1 基因中的杂合突变（600635.0008）。