痉挛性共济失调 4，常染色体隐性遗传； SPAX4

有证据表明常染色体隐性痉挛性共济失调 4（SPAX4） 是由染色体 10p11 上的 MTPAP 基因（613669） 纯合突变引起。据报道，就有这样一个家庭。

有关痉挛性共济失调遗传异质性的讨论，请参见 SPAX1（108600）。

▼ 临床特征

克罗斯比等人（2010） 报道了一个起源于旧秩序阿米什人的大近亲家庭，其中 7 人在儿童早期就出现了一种缓慢进行性的神经退行性疾病，其主要特征是小脑性共济失调、痉挛性截瘫、构音障碍和视神经萎缩。截至报告发布时，患者年龄从 2 岁到 27 岁不等。大多数患者行走迟缓，经常跌倒，语言发育迟缓。 4例老年患者均出现视神经萎缩，2例出现眼球震颤。存在步态和肢体共济失调、上肢和下肢张力增加、膝关节反射亢进和足底伸肌反应。老年人在疾病后期往往会出现缓慢且痉挛的舌头运动、下颌剧烈抽搐以及上肢和脚踝反射丧失，这表明该疾病的进行性。尽管有些人有学习障碍和情绪不稳定，但所有人仍然活动自如，没有明显的智力退化。

▼ 测绘

通过对患有常染色体隐性痉挛性共济失调的阿米什家族进行全基因组连锁和纯合性分析，Crosby 等人（2010） 在染色体 10p11.23 标记 rs1144522 和 rs910967 之间发现了一个 6.5 Mb 的区域（最大 lod 得分为 7.64）。

▼ 分子遗传学

通过对染色体 10p11.23 上的一个区域进行候选基因测序，Crosby 等人（2010） 在一个患有痉挛性共济失调 4 的旧秩序阿米什血统大家族的 6 名受影响成员中发现了 MTPAP 基因纯合突变（N478D; 613669.0001）。

▼ 发病机制

威尔逊等人（2014） 对 2 名患者和 1 名来自阿米什家族的未受影响的专性突变携带者的成纤维细胞进行了 Crosby 等人报道的 SPAX4 突变携带者的研究（2010）。来自患者细胞的线粒体 mRNA 显示缺乏多腺苷酸化，并且伴随着寡腺苷酸化种类的增加。杂合细胞与对照细胞相似，寡腺苷酸化 mRNA 略有增加。纯合突变细胞系显示氧化磷酸化活性降低，以及线粒体复合物 I 和 IV 的数量和活性严重降低。这些发现与线粒体基因表达的选择性缺陷一致，并且通过野生型 MTPAP 的表达来挽救该缺陷。