17-β 羟基类固醇脱氢酶 III 缺乏症
睾丸 17-酮类固醇还原酶缺乏症
17-KSR 缺乏
中性 17-β-羟基类固醇氧化还原酶缺乏症
假两性畸形，男性，伴有男性乳房发育症
此条目中涉及的其他实体：
17-酮类固醇还原酶缺乏所致的多囊卵巢综合症，包括
17-β 羟基类固醇脱氢酶 III 缺陷导致男性假两性畸形或多囊卵巢疾病，是由染色体 9q22 上的 HSD17B3 基因（605573） 纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
HSD17B3 缺陷是一种常染色体隐性遗传疾病，在男性中表现为男性化不足，其特征是内生殖器（附睾、输精管、精囊和射精管）发育不全，但女性外生殖器和缺乏前列腺。这种表型是由睾丸合成睾酮不足引起的，进而导致胎儿发育期间外生殖器和前列腺原基中二氢睾酮形成不足。在预期的青春期，血浆黄体生成素显着增加，因此睾丸分泌的雄烯二酮显着增加。因此，这种疾病的诊断标志是血浆睾酮与雄烯二酮比率降低。然而，大量的循环雄烯二酮在外周组织中转化为睾酮，从而导致男性化（Lindqvist 等人总结，2001）。
▼ 临床特征
赛斯等人（1971） 报道了 2 名患有男性假两性畸形和男性乳房发育症的兄弟，代谢研究得出的结论是，仅限于睾丸的 17-酮类固醇还原酶缺陷是“原因”。父母显然不是近亲结婚。七个兄弟和五个姐妹还活着，而且看上去状况良好。
戈贝尔曼等人（1973） 在一位 46 岁表型女性的表亲父母中描述了这种疾病。她看似是一个正常的女孩，直到青春期，乳房发育，男性化，并且没有月经。吉文斯等人（1974） 证明男性乳房发育症不一定存在。
因佩拉托-麦金利等人（1979） 报道了一名 31 岁男性的案例，他从出生到 14 岁一直被当作女孩抚养，但在青春期后很容易转变为男性生活。
科恩等人（1981） 记录了以色列高度近亲繁殖的阿拉伯社区中由于 17-β-羟基类固醇脱氢酶缺乏而导致的男性假两性畸形的高发率。在一个家族中，已确定了 24 名受影响者，年龄从几个月到 80 岁不等。出生时外生殖器通常是女性，尽管偶尔存在轻度至中度的模糊性。腹股沟管或唇皱襞中可触及性腺。尽管是作为女性长大的，但所有受影响的人在青春期都发展出了男性的身体习惯和正常的男性第二性征。 Kohn 等人介绍了这个生活在加沙地带的受到广泛影响的阿拉伯家庭的谱系（1985）。该人群中已确定有 60 多名受影响者。
埃克斯坦等人（1989） 研究了子宫内男性性别分化缺乏但青春期后明显男性化这一悖论的基础（这种情况有点类似于血友病 B（Leyden），其中因子 IX（300746） 的水平在青春期之前非常低，但在青春期后上升到正常水平的 50% 左右；参见 306900。）他们发现，严重程度17-酮还原酶缺乏症的发生率随着年龄的增长而变化。虽然这种酶直到青春期才发挥作用，但在成年后其活性会逐渐恢复。睾酮的产生几乎增加到正常水平，血浆浓度足以逐渐诱导明显的生殖器男性化。尽管外生殖器手术修复取得了良好的美容和功能效果，但所有受影响的个体仍然不育。
莱恩斯等人（1983）报道了委内瑞拉的 9 名同胞，其中 2 名男性患有假两性畸形，2 名男性和 1 名女性患有先天性甲状腺功能减退症，1 名男性同时患有这两种疾病。在这种疾病中，睾丸组织中缺乏 17-KSR 活性，但非性腺组织中 17-KSR 活性正常。 3 名假两性畸形患者中，只有 1 名患有男性乳房发育症。 17-KSR 缺乏症患者在出生时具有女性外观的生殖器，并且通常被作为女性抚养。然而，它们总是发展出沃尔夫结构。因此，δ（4）-A 代谢为睾酮必须产生足够的睾酮来实现此功能，但不足以充当二氢睾酮的前体和外生殖器的充分男性化。在青春期，17-KSR 缺乏的患者男性化正常。由于17-KSR缺陷的3个兄弟具有不同的HLA单倍型，因此排除了与HLA的密切连锁。甲状腺功能减退症的性质尚不清楚，但被认为是激素生成障碍，可能是碘浓度缺陷。 17-KSR 缺乏症的诊断是根据血浆中异常高的 δ（4）-A 与 T 比率进行的。
巴尔杜奇等人（1985） 描述了患有这种疾病的 3 姐妹。由于女性表型和 46,XY 核型，他们被认为患有睾丸女性化综合征。然而，到了青春期，这两名老年患者出现了男性化和男性乳房发育的迹象。这些患者的血浆雄烯二酮与睾酮的比例比正常人高 20 至 25 倍。然而，在青春期前的妹妹中，它是正常的，但在 hCG 刺激后变成了正常值的 6 倍。 17-酮类固醇还原酶将前体激素雄烯二酮转化为产物激素睾酮，并将肾上腺和性腺组织中的雌酮转化为雌二醇。出生时很少诊断出 17-酮类固醇还原酶缺乏症。更常见的是，在青春期或青春期后发现遗传性男性，这些男性在评估男性乳房发育症和不完整的男性生殖器发育过程中被作为男性抚养。在那些作为女性抚养的遗传男性中，由于睾丸雄烯二酮分泌突然增加而在青春期出现的严重多毛症和原发性闭经导致了诊断。青春期前的诊断可以通过切除异常睾丸进行早期治疗，这应该可以防止青春期通常出现的明显男性化和多毛症的临床症状。
卡斯特罗-马加纳等人（1993） 定义了“睾丸 17-酮类固醇还原酶迟发性缺乏症”。他们研究了 48 名年龄在 14 至 26 岁之间、患有特发性青春期男性乳房发育症的男性。在 3 名年龄分别为 16、17 和 26 岁的无关受试者中，促肾上腺皮质激素给药前后以及绒毛膜促性腺激素和地塞米松联合给药 3 天后性腺和肾上腺类固醇激素的血清浓度提示睾丸 17-酮类固醇部分缺乏还原酶。除了男性乳房发育症外，这 3 名受试者还出现性欲下降和阳痿。精索静脉血清中雄烯二酮和雌酮的浓度分别比正常男性高19倍和73倍。卡斯特罗-马加纳等人（1993） 指出“这种疾病可能是先天性的，但也可能是后天获得的。”所有 3 名受试者身高和体重均正常，身体比例和体毛生长正常。他们的外生殖器和睾丸体积均正常。其中一人有一个 6 岁的妹妹和一个 9 岁的兄弟，患有早发性肾上腺功能初现。
由睾丸 17-β-羟基类固醇脱氢酶-3 突变引起的男性假两性畸形的表型与 5-α-还原酶-2 缺乏症（264600） 的表型非常相似，因为两者都具有雄性沃尔夫管衍生的内生殖器，但外生殖器角色几乎都是女性。然而，17-β-HSD 缺乏症与 5-α-还原酶-2 缺乏症的区别在于血清雄烯二酮（17-β-HSD 酶的底物）水平升高。在这两种疾病中，男性化发生在青春期，可能是由于交叉特异性和/或诱导了作为主要缺陷部位的酶的同工酶。在这两种情况下，令人费解的是沃尔夫管结构的发育，因为这些结构被认为是在睾酮的控制下。
博默等人（1999） 报道了一项针对荷兰所有儿科内分泌学家和临床遗传学家的男性假两性畸形的全国性研究。在这项研究中，确定了 18 例 HSD17B3 缺陷指标病例，其中 12 例最初被初步诊断为雄激素不敏感综合征（AIS）。在基因型相同的情况下，观察到外性发育的表型变异。 HSD17B3 缺陷患者中促性腺激素刺激的血清睾酮/雄烯二酮比率在所有情况下均具有区分性，并且与正常对照的比率或 AIS 患者的比率不重叠。
多囊卵巢综合征
庞等人（1987） 推测，患有卵巢 17-酮类固醇还原酶缺乏症的遗传性女性在出生时可能具有正常的女性表型和正常的青春期乳房发育，但由于卵巢分泌的雄烯二酮突然增加，在青春期会出现男性化和月经失调，可能会转化为睾酮。因此，他们对患有多毛症的女性进行了调查，发现其中 1 名女性的激素产生和反应表明卵巢 17-酮类固醇还原酶缺乏。这位 18 岁女性患有进行性多毛症、继发性闭经和多囊卵巢病（PCOD）。卵巢分泌过量的雄烯二酮。雄烯二酮向睾酮的转化是正常的，显然是由于雄烯二酮的外周转化所致；卵巢分泌的睾酮非常少。该患者的2个妹妹有青春期雄激素过多症状，血清雄烯二酮水平也升高。 Toscano 等人在 43 名年龄在 18 岁至 38 岁之间的 PCOD 患者中进行了研究（1990） 发现 2 的激素模式表明卵巢 17-KSR 缺乏。 1 名患者的 3 个兄弟（年龄分别为 25 岁和 34 岁）中的 2 个出现持续性青春期男性乳房发育症； 1个兄弟也患有严重的少精症。这些临床发现和激素模式表明部分睾丸 17-KSR 缺乏（在 43 名患者中，另外 5 名患者表现出继发于非典型 21-羟化酶缺乏症的 PCOD；在其余 36 名患者中，无法查明确切的缺陷。）
▼ 诊断
HSD17B3 缺陷可以通过内分泌评估和突变分析进行可靠诊断（Boehmer 等，1999）。
▼ 群体遗传学
博默等人（1999） 发现荷兰 HSD17B3 缺陷的最小发生率为 1:147,000，杂合子频率为 1:135。他们指出，HSD17B3 缺陷的发生率是 AIS 发生率的 0.65 倍，而 AIS 被认为是无性腺发育不良的男性假两性畸形最常见的已知原因。
▼ 分子遗传学
Geissler 等人在一项针对 5 个不相关的雄性假两性人的研究中（1994）鉴定了HSD17B3基因中的4个取代和2个剪接点突变（参见例如605573.0001-605573.0005）。
安德森等人（1996） 指出当时的 17-β-HSD3 突变包括 10 个错义突变、3 个剪接点突变和 1 个导致移码的小缺失。其中 3 个突变发生在 1 个以上的家族中。包含 10 个错义突变中的 9 个的互补 DNA 已被构建并在报告细胞中表达；这 9 个突变中有 8 个导致酶活性几乎完全丧失。 Andersson 等人在 2 名因错义突变而丧失功能的受试者中（1996）发现睾丸静脉血中睾酮水平非常低。这些数据表明，患有这种疾病的青春期后受试者睾酮形成的常见机制是通过一种或多种未受影响的 17-β-HSD 同工酶将循环雄烯二酮转化为睾酮。
博默等人（1999） 在荷兰发现的所有 18 名假两性畸形患者中发现了 HSD17B3 基因的双等位基因突变。在世界范围内发现的至少 4 个突变，包括 655-1G-A（605573.0006） 和 R80Q（605573.0003），似乎是古老的并且起源于遗传创始人。他们的分散可以通过历史分析来重建。具有相同纯合突变的家族之间可能发生表型变异。
林奎斯特等人（2001） 指出，HSD17B3 基因中总共发现了 19 个突变，这些突变会损害睾酮生物合成并导致男性男性化不足。这些分子病变中有15个是错义突变，3个是剪接异常，1个是移码突变。 Lindqvist 等人在患有 HSD17B3 缺陷的受试者中（2001） 报道了 HSD17B3 基因第 10 号外显子中的一个新的 cys268 至 tyr 取代突变（605573.0010）。重组蛋白的重构实验表明，HSD17B3 268 位的酪氨酸取代半胱氨酸会消除酶活性。作者指出，他们的病例使 HSD17B3 基因中导致男性男性化不足的突变数量达到 20 个。
