结直肠癌，易感性，12； CRCS12

12q24 染色体上的结直肠癌易感性

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明对结肠直肠癌 12（CRCS12）的易感性是由染色体 12q24 上 POLE 基因（174762）的杂合突变赋予的。

▼ 说明

结直肠癌-12（CRCS12）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是具有发生结直肠腺瘤和癌的高外显倾向，并且具有发生多个和大肿瘤的不同倾向。发病通常发生在 40 岁之前。肿瘤的组织学特征可能并不显着（Palles 等，2013）或显示微卫星不稳定性（MSI）（Elsayed 等，2015）。

有关结直肠癌遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 114500。

▼ 临床特征

帕勒斯等人（2013）报道了一个 3 代大家庭，其中 8 个人具有结直肠腺瘤综合征的各种表现，且易患结直肠癌。受影响的个体成年后（年龄在 23 岁至 61 岁之间）患有多发性腺瘤或结直肠癌。随后又发现了十二个患有相同疾病的家系。所有患者均表现出多发性腺瘤和/或结直肠癌易感性的常染色体显性遗传，通常在 40 岁之前发病。肿瘤的组织学特征并不显着，但所有肿瘤都是微卫星稳定的。

埃尔赛义德等人（2015）报道了 2 个荷兰家庭和一名无关的荷兰患者，经基因分析证实患有 CRCS12。在第一个家庭中，一位母亲在 40 岁时被诊断出患有 MSI 结直肠肿瘤和 2 个腺瘤。后来，她在 50 岁时患上了多发性结直肠息肉以及微卫星稳定子宫内膜癌。她的儿子在 30 岁时被诊断出患有 MSI 腺癌。这些患者的肿瘤组织显示 MSH2（609309）和/或 MSH6（600678）蛋白表达缺失，提示林奇综合征（参见，例如，120435），尽管这些基因中没有种系突变。母亲的肿瘤显示出超突变表型，多个基因中存在多种体细胞突变。在第二个家族中，先证者在 34 岁时被诊断出患有多发性息肉。患有癌症的腺瘤显示 MSI 与 MSH2 和 MSH6 蛋白染色的免疫组织化学缺失相关，而且这些基因中也不存在种系变异。该患者有结直肠癌和其他癌症的家族史，但无法获得其亲属的 DNA 和肿瘤组织样本。这名无关的荷兰患者在 33 岁时被诊断出患有微卫星稳定结肠癌和息肉病。没有肿瘤组织可供分析。在其中一些患者中观察到的 MSI 与 Palles 等人报道的家族肿瘤中观察到的微卫星稳定性形成鲜明对比（2013）。

贝利多等人（2016）回顾了来自 20 个 POLE L424V 突变家庭的 47 名患者的表型数据，其中包括一个新发病例。可确定的 23 名携带者中，结肠腺瘤的平均数量为 19.3 个，范围为 1 至 68 个； 82% 有 2 个或更多腺瘤，74% 有 5 个或更多腺瘤。 47 名突变携带者中有 30 名（64%）被诊断出结直肠癌，首次诊断的平均年龄为 40.7 岁。 47 名携带者中有 3 人（6%）存在脑肿瘤，诊断时的平均年龄为 30.6 岁。 14 例中有 7 例（50%）存在十二指肠腺瘤。作者建议对患有减毒腺瘤性息肉病和其他形式的患有或不患有少息肉病的结直肠癌患者进行 POLE 突变检测。

▼ 遗传

Palles 等人报道的 CRCS12 在家庭中的遗传模式（2013）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Palles 等人在患有结直肠癌 12 的家庭中受影响的成员中（2013）在 POLE 基因（L424V; 174762.0001）中发现了一个杂合错义突变，影响了核酸外切酶（校对）结构域中高度保守的残基。该突变是通过全基因组测序鉴定的。随后在另外 12 个患有早发性结直肠腺瘤和癌的家庭中发现了 L424V 突变。一些肿瘤具有额外的体细胞突变，例如 APC（611731）或 KRAS（190070）基因。除了种系 POLE 突变之外，Palles 等人（2013）从大型数据库中鉴定出 15 种结直肠癌中的体细胞 POLE 突变，其中许多突变影响核酸外切酶结构域。所有这些肿瘤都有额外的体细胞突变，最常见的是 APC 基因。这些发现表明 POLE 突变肿瘤的肿瘤发生机制是复制相关聚合酶校对保真度降低，导致突变率增加。

瓦莱等人（2014）在一名患有息肉病和结直肠癌的 28 岁女性中发现了 POLE 基因的从头杂合 L424V 突变。肿瘤 DNA 中未发现 POLE 染色体区域杂合性丢失。该患者是从接受 POLE 基因筛查的 858 名患有家族性/早发性 CRC 的西班牙先证者队列中确定的，占总数的 0.12%。

埃尔赛义德等人（2015）在 1,188 名患有息肉病或家族性结直肠癌的荷兰索引患者中，有 3 名（0.25%）确定了 POLE 基因 L424V 突变的杂合性。在 1 名患者中，突变从头发生。来自 2 个家庭的 3 名患者的肿瘤组织样本显示出微卫星不稳定性，并发现 MSH2 和/或 MSH6 基因存在体细胞突变。研究结果表明，POLE DNA 分析在 MSI 结直肠癌中是必要的，特别是在 DNA 错配修复基因不存在种系变异的情况下。