N-乙酰神经氨酸磷酸合成酶; NANS

唾液酸合成酶； SAS

HGNC 批准的基因符号：NANS

细胞遗传学位置：9q22.33 基因组坐标（GRCh38）：9:98,056,732-98,083,077（来自 NCBI）

▼ 说明

唾液酸是一类 9-碳 2-酮-3-脱氧糖。它们通常是分泌和细胞表面糖蛋白和糖脂上的末端糖。唾液酸参与许多重要的生物识别事件（Lawrence 等人的总结，2000）。

▼ 克隆与表达

Lawrence 等人通过在人类 EST 数据库中搜索与大肠杆菌唾液酸合酶基因 neuB 同源的序列（2000）确定了 SAS。他们分离出全长人类 SAS 编码序列。推导的 359 个氨基酸的 SAS 蛋白与大肠杆菌 neuB 蛋白具有大约 36% 的氨基酸序列同一性。 SAS 基因在大肠杆菌 neuB 阴性突变体中的表达导致唾液酸合酶活性部分恢复。在昆虫细胞中，SAS 的表达导致 N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）和 2-酮-3-脱氧-D-甘油-D-半乳壬酸（KDN）的产生。在体外，SAS使用N-乙酰甘露糖胺6-磷酸和甘露糖6-磷酸作为底物，分别生成磷酸化形式的Neu5Ac和KDN；然而，它对 Neu5Ac 磷酸盐产物表现出更高的活性。 Northern 印迹分析在所有检查的人体组织中检测到大约 1.3 kb SAS 转录物。

▼ 分子遗传学

van Karnebeek 等人对来自 6 个家庭的 9 名患有婴儿期严重发育迟缓和 Genevieve 型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDG; 610442）的患者进行了研究（2016）鉴定了 NANS 基因的双等位基因突变（605202.0001-605202.0008）。患者体液显示 N-乙酰基-D-甘露糖胺水平升高，患者来源的成纤维细胞 NANS 活性降低，并且无法将唾液酸前体整合到唾液酸化糖蛋白中。

▼ 动物模型

Van Karnebeek 等人使用吗啉代寡核苷酸（MO）敲低 nansa，这是人类 NANS 基因的 2 个斑马鱼直系同源物之一（2016）观察到受精后 6 天的胚胎有小头、心包水肿和骨骼发育异常。这些变形体在头部区域表现出复杂的表型，包括发育不全或缺失的梅克尔软骨；缺乏基底软骨；筛板、小梁、弦索旁和腭方缩短且异常；以及某些鳃结构的缺失。 MO 注射后立即向斑马鱼胚胎水中添加唾液酸可部分挽救骨骼表型；受精后24小时添加唾液酸没有效果，这表明唾液酸在早期胚胎发育中具有关键作用。另一种 NANS 斑马鱼直系同源物 nansb 的 MO 敲低并未导致明显异常的表型。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL 发育不良，GENEVIEVE 型
NANS、IVS3、6-BP DEL/4-BP INS

2 名意大利姐妹患有 Genevieve 型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDG; 610442），最初由 Camera 等人报道（1993），范卡内贝克等人（2016）鉴定了 NANS 基因内含子 3 中缺失/插入突变（c.449-10_449-5delGATTACinsATGG, NM_018946.3）和 1 bp 插入（c.389_390insT; 605202.0002）的复合杂合性。此外，来自另一个意大利家庭的患有 SEMDG 的兄弟姐妹是复合杂合子，具有相同的缺失/插入和剪接位点突变（c.448+1G-A；605202.0003）。这 3 个突变在两个家族中都随着疾病而分离。使用外显子组数据进行单倍型重建揭示了 4 名患者的 9 号染色体上有一个 1.38 Mb 的共享区域，表明插入/缺失的共同起源。对患者 mRNA 的分析表明，插入/缺失和剪接位点突变均导致外显子 3 和 4 的异常剪接；这两个变体也出现在 ExAC 数据库（2015 年 11 月）中，频率分别为 0.00004947 和 0.00002633。 Wellderly 数据库（2016 年 1 月）中出现的 1 bp 插入频率为 0.0008，预计会导致过早终止密码子（Lys131GlnfsTer8），并被证明会触发无义介导的衰变。对患者成纤维细胞中 NANS 酶活性的分析表明，与对照组相比，唾液酸的产生减少；来自杂合亲本的成纤维细胞显示出中等水平的 NANS 活性。

.0002 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL 发育不良，GENEVIEVE 型
NANS，1-BP INS，389T

讨论 NANS 基因外显子 3 中的 1-bp 插入（c.389_390insT, NM_018946.3），预计会导致提前终止密码子（Lys131GlnfsTer8），该密码子在 2 名意大利姐妹中以复合杂合状态被发现van Karnebeek 等人提出的 Genevieve 型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDG; 610442）（2016），参见 605202.0001。

.0003 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL 发育不良，GENEVIEVE 型
NANS、IVS3DS、G-A、+1

用于讨论 NANS 基因内含子 3 中的剪接位点突变（c.448+1G-A, NM_018946.3），该突变在 2 名患有 Genevieve 型脊椎骨干骺端发育不良的意大利同胞中以复合杂合状态发现（SEMDG; 610442）范卡内贝克等人（2016），参见 605202.0001。

.0004 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL 发育不良，GENEVIEVE 型
NANS，ARG151HIS

一名 11 岁巴基斯坦女孩患有 Genevieve 型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDG; 610442），最初由 Genevieve 等人报道（2005），范卡内贝克等人（2016）鉴定了 NANS 基因外显子 4 中 c.452G-A 转换（c.452G-A, NM_018946.3）的纯合性，导致 arg151 到 hiss（R151H）取代。这种突变在家族中随疾病分离，在 Wellderly 数据库（2016 年 1 月）中发现，频率为 0.0008。先证者有一个类似患病的姐妹，无法获得该姐妹的 DNA。

.0005 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL 发育不良，GENEVIEVE 型
NANS，GLY133VAL

van Karnebeek 等人在患有 Genevieve 型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDG; 610442）的日本姐妹和兄弟中（2016）鉴定了 NANS 基因中错义突变和框内插入的复合杂合性：第一个是外显子 3 中的 c.398G-T（c.398G-T, NM_018946.3）颠换，导致 gly133活性位点附近的 val（G133V）替换，第二个是外显子 6 中的 3-bp 插入（c.981insATC; 605202.0006），导致 ile327 重复。

.0006 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL 发育不良，GENEVIEVE 型
NANS、3-BP DUP、981ATC

讨论 NANS 基因外显子 6 中的 3-bp 插入（c.981insATC, NM_018946.3），导致 ile327 重复，该重复在 2 位患有 Genevieve 型脊椎干骺端发育不良的日本同胞中发现，处于复合杂合状态（ SEMDG；610442），作者：van Karnebeek 等人（2016），参见 605202.0005。

.0007 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL 发育不良，GENEVIEVE 型
NANS，TYR188HIS

van Karnebeek 等人对一名患有 Genevieve 型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDG; 610442）的 4 岁荷兰男孩进行了研究（2016）鉴定了 NANS 基因中错义突变的复合杂合性：第一个是外显子 4 中的 c.562T-C 转换（c.562T-C, NM_018946.3），导致 tyr188 到 his（Y188H）第二个是外显子 4 中的 c.709C-T 转换，导致二聚体界面处的 arg237 至 cys（R237C；605202.0008）取代。该突变在家族中随疾病分离，在 ExAC（2015 年 11 月）或 Wellderly（2016 年 1 月）数据库中未发现。对患者成纤维细胞中 NANS 酶活性的分析表明，与对照组相比，唾液酸的产生减少。

.0008 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL 发育不良，GENEVIEVE 型
NANS，ARG237CYS

讨论 NANS 基因外显子 4 中的 c.709C-T 转换（c.709C-T、NM_018946.3），导致 arg237 到 cys（R237C）取代，该取代在复合杂合状态中发现van Karnebeek 等人发现一名患有 Genevieve 型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDG; 610442）的荷兰男孩（2016），参见 605202.0007。