微管蛋白酪氨酸连接酶样 6; TTLL6

微管蛋白酪氨酸连接酶样家族，成员 6

HGNC 批准的基因符号：TTLL6

细胞遗传学位置：17q21.32 基因组坐标（GRCh38）：17:48,762,234-48,817,229（来自 NCBI）

▼ 说明

多聚谷氨酰胺酶（例如 TTLL6）催化多聚谷氨酰化，这是一种可逆的翻译后蛋白质修饰，可在微管蛋白（参见 602529）和其他蛋白质的 C 末端添加多谷氨酸链。多聚谷氨酰胺酶还向初级蛋白质序列内的谷氨酸残基添加谷氨酸侧链。去谷氨酰化由胞质羧肽酶（CCP） 家族成员催化（参见 606830）（Rogowski 等人的总结，2010）。

▼ 克隆与表达

陈等人（2006） 指出 TTLL6 包含一个 TTL（608291） 域。基于 EST 数据库分析，Chen 等人（2006）报道TTLL6有5种潜在的剪接变体，并且它在睾丸中表现出高表达，而在胃和脑中表现出低表达。

Pathak 等人使用原位杂交（2011） 发现 ttll6 在发育中的斑马鱼的多个纤毛上皮中表达。

▼ 基因结构

陈等人（2006） 报道 TTLL6 基因包含 16 个外显子，跨度约为 55 kb。

▼ 测绘

陈等人（2006） 指出 TTLL6 基因对应到染色体 17q21.32。

▼ 基因功能

微管蛋白的多谷氨酰化与微管的多种功能有关。詹克等人（2005） 将小鼠神经元 Ttll1（608955） 鉴定为微管蛋白聚谷氨酰胺酶催化成分。在模型原生生物嗜热四膜虫中，他们表征了两种保守类型的聚谷氨酰胺酶，它们的底物偏好和亚细胞定位不同。小鼠神经元 Ttll1 和四膜虫 Ttll1 偏好 α-微管蛋白（参见 602529），而四膜虫 Ttll6a 偏好 β-微管蛋白。 TTLL6、TTLL1、TTLL9、TTLL4、TTLL5（612268） 和 TTLL15 蛋白组的系统发育关联表明，所有这些蛋白对于微管蛋白或可能的核小体组装蛋白的谷氨酰化都很重要。

博世·格劳等人（2013） 发现糖基化和谷氨酰化在小鼠室管膜纤毛发育过程中受到动态调节。谷氨酰化与初级纤毛和活动纤毛的纤毛组装同时产生，并且对于纤毛发生很重要。相反，糖基化对于纤毛发生来说不是必需的，但它对于轴丝的稳定性和维持很重要，因为它仅在成熟的运动纤毛中变得突出。小鼠大脑原位杂交分析表明，多聚谷氨酰胺酶Ttll6和单糖苷酶Ttll3（619195）和Ttll8（619193）在室管膜层特异表达。室管膜细胞的敲除研究表明，Ttll8 对于正确的纤毛发生或纤毛维持很重要，而 Ttll6 调节轴丝运动并且对于纤毛跳动很重要。进一步的分析证实，Ttll3 和 Ttll8 的糖基化对于室管膜纤毛的形成和/或维持至关重要。

Mahalingan 等人使用重组纯化蛋白（2020） 表明，一旦最初的分支谷氨酸在翻译后添加到 α-微管蛋白的内部谷氨酸中，小鼠 Ttll6 在 ATP 存在下将长谷氨酸链添加到 α-微管蛋白的 C 末端尾部。 NMR 光谱和抑制剂分析表明，Ttll6 催化的谷氨酸加成是通过 α-键延长发生的，因为谷氨酸链被添加到受体谷氨酸的 α-羧酸酯上。

▼ 生化特征

马哈林甘等人（2020） 确定了小鼠 Ttll6 的保守催化核心（残基 51 至 502）与其 ATP 辅因子和四面体中间类似物复合物的晶体结构。 Ttll6 核心结构被拉长，由 N 端、中央和 C 端结构域组成。辅因子 ATP 结合在中央结构域和 C 末端结构域之间。 Ttll6 活性位点中的关键氨基酸（包括 C179、Q180 和 H362）赋予了谷氨酸链延伸的结构基础，并使 Ttll6 成为 α 连接延伸酶，而不是像 Ttll4（618738） 那样的谷氨酸链起始酶。

▼ 进化

陈等人（2006） 对 35 个人类样本和 5 个非人类灵长类动物样本中 TTLL6 基因的编码区和内含子序列进行了测序。对人类中观察到的序列变异的统计分析确定，TTLL6 基因经历了正选择，可能由于功能适应而导致人类加速进化。正选择下的 TTLL6 位点位于 TTL 结构域之外，并且不是保守的 ATP 结合位点。

▼ 动物模型

帕塔克等人（2011）表明，斑马鱼中的 ttll6 敲低显着降低了原肾纤毛中的微管蛋白谷氨酰化，并导致单个纤毛中谷氨酰化的丧失，导致纤毛缺陷。然而，ttll6 敲低并不影响基体或纤毛过渡区的微管蛋白谷氨酰化。斑马鱼中 Ttll3 敲低导致微管蛋白糖基化丧失，从而导致纤毛相关缺陷。斑马鱼中 ttll3 和 ttll6 的敲除协同增加了纤毛功能和超微结构缺陷，表明 ttll3 和 ttll6 在维持轴丝结构和纤毛功能方面可能具有重叠功能。