外胚层发育不良和免疫缺陷1； EDAID1

外胚层发育不良、无汗、伴有免疫缺陷、骨质疏松症和淋巴水肿； OLEDAID
外胚层发育不良、无汗性、免疫缺陷
外胚层发育不良、少汗、免疫缺陷； HEDID
高 IgM 免疫缺陷，X 连锁，伴有少汗性外胚层发育不良； XHMED

有证据表明外胚层发育不良和免疫缺陷 1（EDAID1）是由染色体 Xq28 上 IKK-γ 基因（IKBKG 或 NEMO；300248）的半合子突变引起的。

IKBKG 基因的半合子突变也会导致男性 X 连锁隐性免疫缺陷 33（IMD33；300636）。 IKBKG 基因的杂合突变会导致女性出现 X 连锁显性色素失禁（IP; 308300）。

▼ 说明

外胚层发育不良伴免疫缺陷 1（EDAID1）是一种 X 连锁隐性遗传疾病，其特征仅影响男性。受影响的个体由于婴儿早期或生命最初几年的免疫缺陷而反复发作严重感染。对细菌、肺炎球菌、分枝杆菌和真菌感染的易感性增加。实验室研究通常显示丙种球蛋白异常血症，IgG 亚群低，IgA 和 IgM 正常或升高，这与“类别转换”受损一致。尽管与临床表现相比，免疫学异常可能很微妙，但 B 细胞和 T 细胞数量通常正常。对多糖疫苗，特别是肺炎球菌疫苗的抗体反应较差；对其他疫苗接种的反应是可变的。患者还具有外胚层发育不良的特征，包括圆锥形切牙、少汗症/无汗症以及皮肤或毛发薄。严重受影响的个体还可能表现出淋巴水肿、骨硬化症，以及罕见的血液学异常。该表型变化很大，可能是由于不同的亚等位突变所致，并且可能在儿童时期致命。使用静脉注射免疫球蛋白和预防性抗生素进行治疗；一些患者可能受益于骨髓移植。虽然只有男性往往会受到免疫缺陷的影响，但许多患者从具有轻度 IP 或圆锥形牙齿特征的母亲那里继承了突变（Doffinger 等人，2001 年总结；Orange 等人，2004 年；Roberts 等人，2010 年总结），海勒等人，2020）。

外胚层发育不良和免疫缺陷的遗传异质性

另请参见 EDAID2（612132），由 NFKBIA 基因（164008）突变引起。

▼ 临床特征

佐纳纳等人（2000）研究了来自 4 个患有少汗性外胚层发育不良和免疫缺陷（作为 X 连锁隐性特征）的家族的男性。这些患者在生命的最初几年出现反复感染，包括肺炎、骨和软组织细菌感染以及败血症。生物体包括肺炎球菌、假单胞菌、肺孢子菌和非典型分枝杆菌。实验室研究显示丙种球蛋白异常血症伴有 IgM 增加和 IgA 和 IgG 水平降低，尽管存在一定差异。尽管没有对肺炎球菌感染或疫苗接种产生抗体反应，但其他免疫学参数基本正常。一些患者对破伤风的反应是正常的。患者还具有外胚层发育不良的特征，包括圆锥形牙齿、牙齿异常、不能出汗或出汗不良，有时头发稀疏。 4 号家庭中的两个兄弟的临床病程最严重，在 3 岁时死亡。这些男孩还患有石骨症，从而扩大了表型。尽管通常使用静脉注射免疫球蛋白进行治疗，但所有患者都因反复感染而出现显着的发病率和死亡率。母亲们有不同的轻度表现，从正常牙列到轻度牙齿缺失或圆锥形牙齿； 2 有一些皮肤色素沉着过度。一位母亲（家庭 2）IgA 水平较低，但没有免疫功能障碍。

多芬格等人（2001）发现来自 5 个无关家庭的 7 名男孩患有 EDAID1。 4 名患者在 9 个月至 17 岁之间死亡。在所有患者中，与其他形式的无汗性外胚层发育不良相比，外胚层发育不良的特征稍微轻微。大多数儿童发育迟缓、反复消化道感染（常伴有顽固性腹泻和反复溃疡）、反复呼吸道感染（常伴有支气管扩张）和反复皮肤感染，表明他们普遍对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌敏感。在所有测试的患者中检测到的唯一血液免疫异常是对多糖抗原（抗AB同种血凝素以及抗流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的抗体）的抗体反应较差。在大多数患者中，检测到低水平的 IgG 或 IgG2。早期开始静脉注射免疫球蛋白和预防性抗生素有时足以改善临床状况。

贾恩等人（2001）报道了 2 名不相关的男性患者，其 EDAID1 与 IgM 增加和 IgG 减少相关。一名患者在 9 个月大时出现肺炎球菌脑膜炎，尽管接受了静脉丙种球蛋白替代治疗，但两名患者仍频繁出现上呼吸道和鼻窦感染。两名患者均没有提示 T 细胞功能障碍的机会性感染史。一名患者有圆锥形的臼齿和门牙，但两名患者的皮肤活检证实没有小汗腺和缺乏毛囊，与外胚层发育不良一致。两人的骨密度均正常，且未感染鸟分枝杆菌复合体。

奥兰治等人（2002）报道了 3 名无血缘关系的男孩患有 EDAID1。患者 1 是一名 2 岁男孩，患有严重的全身感染，包括李斯特菌败血症、牛链球菌脑膜炎以及复发性巨细胞病毒败血症和结肠炎。实验室研究显示 IgM 增加，IgG 不同程度减少，并且可检测到白喉和破伤风滴度。患者2和患者3均为青少年，自幼就有反复感染史，包括鼻窦炎、肺炎、口腔疱疹病变以及全身侵袭性非典型分枝杆菌感染。他们的 IgG 和 IgA 正常、降低或升高，但 IgM 正常，特异性抗体水平降低。两人均接受 IVIg 治疗。详细的免疫学研究表明，与对照组相比，所有患者的 CD40（109535）信号传导均存在缺陷，B 细胞增殖反应受损且 NFKB 激活减少。 NK 细胞水平正常，但 NK 细胞细胞毒性不足，可通过 IL2（161560）治疗在体外和体内部分克服。

约翰斯顿等人（2016）报道了一名男婴出现全身性金黄色葡萄球菌感染，并伴有多发性脑梗塞、微脓肿和白质异常。人们注意到他具有外胚层发育不良的特征，例如头发稀疏、睫毛和眉毛缺失。头皮、手、阴囊、下肢也出现水肿。实验室研究显示丙种球蛋白异常血症，大部分 Ig 水平较低，而 T、B 和 NK 细胞正常。尽管经过治疗，感染仍然持续，他在 18 天时死亡。患者的母亲和几位女性亲属的特征符合IP；对母亲的 X 失活研究显示，X 染色体非随机失活，并表达野生型等位基因。与对照组相比，患者外周血细胞在刺激 Toll 样受体时表现出细胞因子产生受损的情况。

海勒等人（2020）报道了一名患有严重 EDAID1 的男孩（患者 1）。他在婴儿期就出现了脓毒性肠杆菌和肺孢子菌感染，并伴有 IgG 和 IgM 下降。他还患有小腿淋巴水肿。详细的免疫学研究表明，功能性 B 细胞和 T 细胞缺陷，类别转换记忆 B 细胞受损，CD3 诱导的 T 细胞增殖受损，并偏向初始细胞，表明适应性免疫存在缺陷。通过 Toll 样受体、IL1B 和 TNFA 途径的 NFKB 信号传导也受损，表明先天免疫存在缺陷。该患者接受了造血干细胞移植，但出现了并发症，包括持续性结肠炎。海勒等人（2020）得出结论，EDAID1 中的 T 细胞功能障碍预示着严重的临床病程。

无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷、骨硬化和淋巴水肿

国际色素失禁联盟（2000）报告了一名患有严重 EDAID1 的男婴（患者 IP85）。除了反复感染外，男孩还患有骨硬化症和淋巴水肿。他出生时患有多发性毛细血管瘤，下肢出现淋巴水肿，无法生长。尽管红细胞图像遭到破坏，并且由于免疫功能差而导致反复感染，他还是存活了两年半，但最终死于肺结核感染。他接受了脾脏切除手术和肠狭窄手术，活检显示肠道毛细血管床异常、肝外红细胞生成和骨石化。他的皮肤出现了网状色素沉着。认知发展正常。遗传分析发现 IKBKG 基因（300248.0002）存在半合子 X420W 突变，该突变遗传自患有 IP 的母亲。曼苏尔等人（2001）提供了该患者（IP85）的更多详细信息，该患者还患有血液学紊乱，例如溶血性贫血和血小板减少症。多芬格等人（2001）也研究了该患者，并将其分类为“无汗性外胚层发育不良伴有免疫缺陷、骨硬化症和淋巴水肿”（OLEDAID），属于 EDAID1 的表型谱。

多芬格等人（2001）报道了另一名法国血统的男孩，具有类似的 OLEDAID 表型，包括反复感染、无汗性外胚层发育不良、淋巴水肿和石骨症。血液单核细胞和多形核细胞的数量和形态正常，B 细胞和 T 细胞计数以及对疫苗蛋白抗原（破伤风和脊髓灰质炎）的反应正常。然而，尽管已证实感染，但抗肺炎球菌的血清抗体滴度较低。免疫球蛋白同种型的血清水平与年龄相比正常，但 IgG 水平低至正常除外。该患者和曼苏尔等人描述的患者（2001）两人都在生命的最初几年死于由多种微生物引起的压倒性传染病，包括革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌、分枝杆菌和真菌。这名法国男孩的 IKBKG 基因中携带半合子 X420W 突变，该突变遗传自他患有轻度 IP 的母亲。体外功能表达研究表明，X420W 突变导致 NF-kappa-B 激活降低 50% 至 60%。与对照组相比，患者细胞在与 IL12（参见 161560）、IL1-β（147720）或 IL18（600953）共刺激时表现出对 TNF-α（191160）的细胞反应受损，并且 IFN-γ（147570）产生水平较低。还有证据表明，细胞对脂多糖（LPS）的反应受损，细胞对 CD154（CD40LG; 300386）的反应分离，表明树突状细胞和 B 细胞中部分但不是全部 CD40（109535）介导的信号是 NEMO 依赖性的。研究结果表明，X420W 突变会损害但不会消除 NFKB 激活，这与低等位基因和男孩的出生后存活率一致。杜普伊斯-吉罗德等人（2002）报道了 Doffinger 等人描述的法国患者（2001）接受了造血干细胞移植，但出现并发症并在 18 个月大时死亡。

罗伯茨等人（2010）报道了一名 6 岁男孩患有少汗性外胚层发育不良、免疫缺陷、骨石症和淋巴水肿。他在新生儿期出现反复出现的皮肤脓疱，随后出现结膜炎和与癫痫发作相关的肠杆菌败血症。后来他出现了其他感染，包括化脓性关节炎、胃肠炎和中耳炎。实验室研究显示 IgM 增加、IgA 正常、IgG 波动较低。他反复感染 B 族链球菌、沙门氏菌和传染性软疣。外胚层发育不良的表现包括圆锥形牙齿、额叶隆起和汗腺缺失。大约 18 个月时，他出现手、脚和生殖器淋巴水肿，影像学显示有轻度骨石症。其他特征包括皮肤异常、皮质缺血、哮喘和甲状腺功能减退。治疗基本有效，他随后发育正常，能够上学。遗传分析发现 IKBKG 基因中有一个半合子 2-bp 缺失（300248.0027）。他的母亲患有IP，携带杂合状态的突变。

暂时性免疫缺陷女性患者

马丁内斯-波马尔等人（2005）报道了一名女婴，她出生时就表现出典型的IP特征。在出生后的最初几个月，她出现了与高 IgM 和低 IgG 相关的反复感染。她接受了静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的成功治疗，免疫缺陷自然消失。遗传分析发现 IKBKG 基因（300248.0017）中存在杂合移码突变。体外研究表明，与对照组相比，IKBA 降解受损，NFKB 通路激活缺陷。在 24、30、38 和 48 个月时评估了患者外周血细胞的 X 失活状态，发现从 24 和 30 个月时的随机发展到 38 和 48 个月时的倾斜。此时她的免疫缺陷已经消失。马丁内斯-波马尔等人（2005）指出，这是第一次在体内记录了针对 X 连锁疾病中突变 X 染色体的选择。

▼ 临床管理

EDAID1 的临床治疗取决于疾病的严重程度。许多患者对 IVIg 和预防性抗生素反应良好（Orange 等人，2004 年总结；Heller 等人，2020 年总结）。

一些 EDAID1 患者已成功进行骨髓移植，但结果各异，少数可能患有持续性结肠炎（Abbott et al., 2014）。

Orange 等人在一名患有 EDAID1 的男孩（患者 1）中发现，该男孩患有与 NK 细胞毒功能受损相关的复发性 CMV 感染（2002）发现体内和体外用 IL2 处理增强了 NK 细胞的细胞毒性。研究结果表明，IKBKG 对于 NK 细胞的细胞毒性也很重要，并且 IL2 可能使患有这些缺陷的患者受益。派等人（2008）报道了这个男孩的后续行动。他接受了未患病姐妹的同种异体骨髓移植，这导致了多种免疫异常的纠正，包括恢复 TLR 激动剂和 LPS 产生的细胞因子产生、增加 CD40 介导的 B 细胞增殖以及增强 NK 细胞毒性。不幸的是，患者的结肠炎持续发作，通常与细菌感染有关。

▼ 遗传

Zonana 等人报道的 EDAID1 在家庭中的遗传模式（2000）与X连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Zonana 等人在来自 4 个不相关家庭的 EDAID1 受影响男性中（2000）鉴定了 IKBKG 基因的半合子突变（300248.0007-300248.0010）。所有突变均发生在该基因的外显子 10（编码 C 端锌指结构域）中，因此预计会导致 NFKB 激活丧失。由于该基因的突变会导致女性 IP，而男性通常是致命的，Zonana 等人（2000）假设在具有 EDAID1 的男性中发现的突变是低等态的；没有进行变体的功能研究。

Jain 等人在 2 名患有 EDAID1 的无关男性患者中（2001）鉴定了 NEMO 基因中的半合子错义突变。两种突变（C417R，300248.0009 和 D406V，300248.0011）均发生在该蛋白质的推定锌指结构域中。详细的功能研究表明，CD40L 介导的 IKBA（164008）降解受损，患者 B 细胞中 CD40L 诱导的类别转换受损，以及响应 CD40L 刺激的 IL12 和 TNF 分泌受损。然而，LPS 存在一些细胞因子反应，表明先天免疫仍有残留。贾恩等人（2001）得出结论，NEMO 在 NFKB 激活和 B 细胞 Ig 类别转换中具有调节功能。

Orange 等人在 3 名患有 EDAID1 的无关男孩中进行了研究（2002）鉴定了 IKBKG 基因中的半合子突变。两个突变发生在锌指结构域（C417R，300248.0009 和 Q403X，300248.0015），1 个突变发生在第一个卷曲螺旋结构域（L153R；300248.0014）。

在患有外胚层发育不良和免疫缺陷的家庭的受影响成员和必然携带者中，最初由 Lie 等人报道（1978），奥斯塔维克等人（2006）鉴定了 IKBKG 基因中的剪接位点突变（300248.0016）。该家庭有 3 名死产男性，其中 3 名受影响的男性胎龄较小并在 8 个月内死亡，1 名男性在 5 岁时死亡。这位5岁的孩子患有圆锥形牙齿、少牙、严重细菌感染和炎症性肠病。在接受检查的 3 名携带者中发现了孤立的细微牙齿异常，其中 2 名有随机 X 失活，1 名有严重倾斜。奥斯塔维克等人（2006）指出，这是 EDAID 携带者中 X 随机失活的第一份报告。

Roberts 等人在一名患有 EDAID1 的男孩中（2010）在 IKBKG 基因中发现了一个半合子 2-bp 缺失（c.1182_1183delTT; 300248.0027），预计会导致移码和过早终止。他的母亲携带杂合状态的突变，从小就表现出IP的迹象。没有对该变体进行功能研究。

Johnston 等人在一名患有致命 EDAID1 的男婴中进行了研究（2016）在 IKBKG 基因（300248.0028）中发现了一个半合子剪接位点突变。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 IKBKG 蛋白大小减小，与移码和提前终止一致。

Heller 等人在患有 EDAID1 的男孩（患者 1）中（2020）在 IKBKG 基因（300248.0031）中发现了一个半合子剪接位点突变，导致移码和提前终止，并丢失锌指结构域。与对照组相比，患者细胞的 IKBKG 水平降低；体外研究表明，IL1B 和 TNFA 刺激后，IKBA 的降解受损，IL6 的产生受损。他的母亲和妹妹是该突变的杂合子，患有色素失禁（IP；308300）。

无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷、骨硬化和淋巴水肿

Doffinger 等人在 2 名患有 OLEDAID 综合征的无关男性患者中（2001）鉴定出 IKBKG 基因中的 X420W 突变（300248.0002）。 2 名患者的侧翼多态性位点存在不同的等位基因，表明存在 2 个孤立的突变事件。

Roberts 等人在一名患有少汗性外胚层发育不良、免疫缺陷、骨硬化和淋巴水肿的 6 岁男孩中（2010）在 IKBKG 基因中发现了一个半合子 2-bp 缺失（c.1182_1183delTT; 300248.0027）。他的母亲自幼患有IP，携带杂合状态的突变。预计该突变会导致移码和提前终止，但并未对患者细胞进行研究。

▼ 基因型/表型相关性

一般来说，具有影响C端锌指结构域的NKBKG突变的患者具有更严重的外胚层发育不良临床病程，而具有影响亮氨酸拉链结构域或更多N端卷曲螺旋结构域的突变的患者具有较轻的临床病程尽管可能存在孤立的张力减退和/或圆锥形牙齿，但不显示外胚层发育不良的特征（Orange 等人，2004；Heller 等人，2020）。

▼ 发病机制

Singh 等人通过研究 1 名 IRAK4 缺陷患者（607676）和 3 名 NEMO 缺陷患者的多形核中性粒细胞（PMN）对 TLR4（603030）配体 LPS 和细菌趋化剂 fMLP 的反应，从而导致免疫缺陷并伴有外胚层发育不良（2009）证明，寡聚中性粒细胞 NADPH 氧化酶（NOX；参见 300481）的启动和激活受损后，超氧化物的产生减少或消失。在缺乏 IRAK4 的 PMN 中，这种反应特别弱或不存在。 NEMO 缺陷型 PMN 的表型介于 IRAK4 缺陷型 PMN 和正常 PMN 之间。在这两种缺陷中均观察到 LPS 和 fMLP 诱导的 p38（MAPK14；600289）磷酸化减少。辛格等人（2009）提出，NOX 激活的减少可能会增加 IRAK4 缺陷或 NEMO 缺陷患者的感染风险。