骨质疏松症

此条目使用了数字符号（#），因为去甾醇症是由染色体 1p32 上 DHCR24 基因（606418） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

去氨甾醇病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是多种先天性异常以及血浆、组织和培养细胞中胆固醇前体去氨甾醇水平升高（Waterham 等人总结，2001）。

▼ 临床特征

菲茨帕特里克等人（1998）报道了一名患有多种致命性先天畸形和骨硬化的婴儿的病例，其中存在异常中性甾醇的普遍积累和胆固醇的相对缺乏。通过气相色谱-质谱法（GC-MS）将甾醇鉴定为去莫甾醇，胆固醇的生物合成前体。该婴儿患有巨大头畸形、鼻梁发育不全、牙槽嵴粗、牙龈结节、腭裂、完全性肺静脉引流异常、生殖器不明确、四肢短小和全身骨质硬化。菲茨帕特里克等人（1998） 将其表型与 Smith-Lemli-Opitz 综合征（270400） 和 Raine 综合征（259775） 进行了比较，前者是胆固醇合成缺陷，后者的特征是全身性骨硬化、鼻发育不全和牙龈结节。去氨甾醇的异常积累发生在肾脏、肝脏和大脑中。从父母双方获得的血浆样本中检测到高于正常水平的相同甾醇。生化表型高度提示一种由常染色体隐性遗传缺陷 3-β-羟基甾醇-δ-24-还原酶引起的胆固醇生物合成的新先天性错误。由于与 Raine 综合征的表型重叠，对 Kan 和 Kozlowski（1992） 描述的 Raine 综合征患者的死后组织样本进行了分析；然而，在该病例的组织中没有发现去氨甾醇积聚，这表明它代表了一种独特的疾病。菲茨帕特里克等人（1998）指出异常胆固醇合成可能导致畸形有两种一般机制：胆固醇相对缺乏和甾醇前体相对过量。这些并不是相互排斥的。此外，hedgehog 蛋白家族（已在畸形中发现突变（例如 SHH；600725））已被证明会通过将胆固醇分子共价连接到这些肽的生物活性 N 末端片段来进行后修饰（波特等人，1996）。

佐洛图什科等人（2011） 报道了一个贝都因人的近亲血缘关系，其中 6 人经基因分析证实患有链甾醇病。对四名活着的人进行了检查。所有患者均具有严重的神经表型，包括精神运动迟缓、小头畸形、痉挛、严重抽搐、眼球震颤和斜视。脑部 MRI 显示脑室扩大、白质减少、胼胝体部分或完全发育不全。其他特征包括发育迟缓、下颌微小后缩和手部挛缩。没有观察到畸形的面部特征。对 2 名受影响男孩的生化研究显示，与对照组相比，去氨甾醇水平显着升高。去莫甾醇分别占甾醇总量的 3.4% 和 10%，而对照组则低于 0.04%。与对照组（0.1%）相比，未受影响的父亲的水平有所增加，但不如受影响的儿子那么高。

沙夫等人（2011） 报道了一名经基因分析证实患有硬性硬化症的女婴（606418.0005 和 606418.0006）。该患者在 34 周时早产。妊娠并表现出大头畸形、脑积水、胼胝体发育不全和广泛性关节弯曲。畸形特征包括突出的前额、外眦赘皮、短鼻、鼻孔前倾、下颌后缩和耳朵位置低。她还患有根茎畸形、第五指弯曲、轻度皮肤 2-4 脚趾并指以及大脚趾近端位置。她患有与扩大和异常的心室以及消失的脑回模式相关的发育迟缓，并且X光片显示右前内侧膈肌膨出。

▼ 遗传

Waterham 等人研究了去睾酮症在家庭中的遗传模式（2001） 和 Zolotushko 等人（2011） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

FitzPatrick 等人描述了 2 名患有去睾酮症的患者（1998）和安德森等人（2000, 2002），沃特汉姆等人（2001） 鉴定了 DHCR24 基因的突变（606418.0001-606418.0003）。

安德森等人（2000, 2002） 描述了一名患有骨甾醇症的男孩，他在足月出生时患有小头畸形、胼胝体发育不全、下斜睑裂、双侧内眦赘皮、粘膜下腭裂、小颌畸形、手部轻度挛缩、双侧马蹄足、皮肤发育不全、和持续性动脉导管未闭。 40 个月大时，他发育严重迟缓，但正在学习走路、使用 5 个单词并遵循简单的命令。身高和体重均小于第二百分位数。放射学检查既没有发现根茎短缩，也没有发现骨硬化。患者 2 岁时的血浆甾醇定量显示胆固醇水平正常，但去莫甾醇增加了 100 倍。父母双方血浆中去氨甾醇水平均轻度升高，与 DHCR24 缺陷杂合性一致。对培养的转化淋巴母细胞中甾醇代谢的分析显示，患者细胞中的去莫甾醇水平增加了100倍，胆固醇水平适度降低，而母亲细胞中的去莫甾醇水平升高了10倍。对患者及其父母的 DNA 分析分别鉴定出 DHCR24 基因中的纯合和杂合突变，该突变在酵母中表达时具有 20% 的残留活性。

Zolotushko 等人通过全基因组连锁分析，然后对患有去睾酮症的贝都因血缘家族进行候选基因测序（2011） 鉴定了 DHCR24 基因中的纯合突变（R103C; 606418.0004）。