肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 18； LGMDR18

肌营养不良症，肢带，2S 型； LGMD2S

有证据表明常染色体隐性肢带型肌营养不良症 18（LGMDR18）是由染色体 4q35 上 TRAPPC11 基因（614138）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

常染色体隐性肢带型肌营养不良症 18（LGMD18）的特点是儿童期发病的近端肌肉无力，导致步态异常和翼状肩胛。血清肌酸激酶升高。一部分患者可能表现出多动性运动障碍，伴有舞蹈症、共济失调或肌张力障碍以及整体发育迟缓（Bogershausen 等人的总结，2013）。其他更多变的特征包括泪液缺乏症、贲门失弛缓症、白内障或肝脂肪变性（Liang 等人，2015 年；Koehler 等人，2017 年）。

有关常染色体隐性肢带型肌营养不良症遗传异质性的讨论，请参阅 LGMDR1（253600）。

▼ 命名法

在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018）审查、重新分类和/或重命名 LGMD 的形式。提议的命名公式是“LGMD、遗传（R 或 D）、发现顺序（指趾）、受影响的蛋白质”。在此公式下，LGMD2S 更名为 LGMDR18。

▼ 临床特征

伯格斯豪森等人（2013）报道了一个叙利亚近亲家庭，其中 3 名女孩患有进行性近端肌肉无力，导致行走障碍。报告发布时，这些女孩的年龄分别为 16 岁、20 岁和 26 ，但症状从童年时期就开始出现。年轻的女孩有疲劳和肌肉疼痛的症状，而年长的患者则受到更严重的影响，无法爬楼梯。肩带肌肉比髋带肌肉受到的影响要轻。其他特征包括髋关节发育不良、脊柱侧凸和血清肌酸激酶升高。两名患者患有近视，一名患有轻度白内障，另一名患有斜视。一名患者右心室轻度增大，另一名患者肺功能中度受限。最年长的有轻度智力障碍。

临床变异性

伯格斯豪森等人（2013）报道了 2 个患有常染色体隐性神经肌肉疾病的哈特派家族。受影响的个体有早发性精神运动迟缓和多动性运动障碍的证据，其主要特征是躯干、四肢和头部的舞蹈样运动，尽管也注意到手足徐动、震颤和张力障碍姿势。所有患者均患有躯干共济失调，导致步态不稳定、轻度肌无力和血清肌酸激酶升高。 1 例患者出现全身性癫痫发作，2 例患者脑电图异常。神经影像显示 2 名患者有轻度脑萎缩。从 1790 年代起，这些家族就拥有共同的祖先。

梁等人（2015）报道了一名 8 岁汉族女孩，她患有运动发育迟缓、步态不稳定、言语迟缓和边缘性智力障碍，并伴有轻度脊柱前凸、近端肌无力、反射减弱和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示营养不良性变化，伴有纤维坏死和再生、肌内膜纤维化和脂滴增加。该患者还患有婴儿期白内障和伴有脂肪变性的肝肿大和肝酶异常。脑成像显示白质体积略有减少，表明髓鞘形成不足。未观察到共济失调和异常运动。

科勒等人（2017）报道了来自 2 个无关的近亲土耳其家庭的 4 名青少年患者患有 LGMD2S 变异。这些患者在出生时或婴儿早期就出现流泪症，其中 3 名患者后来在婴儿期出现贲门失弛缓症，其特征让人想起 3A 综合征（AAAS; 231550），尽管没有人患有肾上腺功能不全。所有 4 名患者均患有整体发育迟缓、智力障碍、言语能力差以及整体生长不良。所有患者均伴有肌肉无力和脊柱侧弯； 2名不相关的患者从未行走。 1个家庭的2名患者脑部影像学表现为下肢痉挛和小脑萎缩，而另一个家庭的2名患者脑部影像学表现为角化过度、龋齿、癫痫发作和皮质萎缩。 1 名患者的肌肉活检显示轻度营养不良改变，伴有内部细胞核、纤维化、纤维变性、未成熟肌纤维和纤维类型聚集，提示去神经支配。科勒等人（2017）指出，无泪症和贲门失弛缓症被认为是由于神经变性引起的，但得出的结论是，这些患者的表型与 LGMD2S 肌病的扩展一致，而不是一种新形式的 AAA 综合征。

费等人（2017）报道了一对兄弟姐妹，其父母无关，患有 LGMD2S。患者受到严重影响；两人均是早产，出生后就表现出宫内生长迟缓和肌张力低下，尽管不需要插管，但需要被安置在重症监护室。两人都患有喂养不良、身材矮小、精神运动发育迟缓、轻度至中度智力障碍、语言迟缓、言语失用和构音障碍、注意力缺陷和冲动。他们在 20 至 30 个月大时就能够行走。两者的血清肌酸激酶均升高；男孩的肌肉活检显示营养不良的变化。男孩患有嗜酸性粒细胞性食管炎和便秘等窒息问题。他的肝酶也升高，有肝淋巴细胞炎症和早期桥接纤维化的证据，脑电图显示弥漫性减慢，但没有明显的癫痫发作。该女孩患有先天性白内障、小头畸形、胸椎畸形、反复耳部感染，并在 8 岁时出现明显癫痫发作。她的脑电图还显示弥漫性减慢，随后出现癫痫样异常和局灶性癫痫发作，并伴有继发性全身性癫痫发作，可以通过药物治疗。女孩的脑部成像显示短头畸形和小脑体积减少，脑桥和中脑信号呈边缘性增加。她的肝酶升高，但肝脏超声检查正常。患者在小学时取得了适度的发育进步。外显子组测序鉴定出 TRAPPC11 基因中的复合杂合变体（c.513_516delTTTG 和 Q777P），以及遗传自未受影响母亲的 PGM1 基因（171900）中的杂合变体；母亲的转铁蛋白研究结果正常，排除了 CDG1T（614921）。没有进行变体的功能研究。

▼ 遗传

Bogershausen 等人报道了 LGMD2S 在叙利亚家庭中的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bogershausen 等人通过全外显子组测序结合 LGMD 叙利亚家族的连锁分析（2013）鉴定了 TRAPPC11 基因中的纯合突变（G980R; 614138.0001）。同样的技术揭示了 2 个 Hutterite 家族受影响成员的 TRAPPC11 基因（Ala372_Ser429del; 614138.0002）存在不同的纯合突变，其表型略有不同，但包括神经肌肉功能障碍。 G980R 突变发生在 gryzun 结构域中，而缺失发生在鹅肝结构域中。患者细胞表现出高尔基体破碎增加和突变蛋白数量减少。对酵母的研究表明，突变的错义蛋白失去了与其他 TRAPP 蛋白正确相互作用的能力。患者细胞还表现出沿着分泌途径的蛋白质转移改变，从高尔基体的延迟退出以及晚期内涵体/溶酶体的形成和/或运动的缺陷。研究结果表明，膜转移的改变是该疾病谱的潜在分子机制。

在一名患有与白内障和肝脂肪变性相关的 LGMD2S 的亚洲女孩中，Liang 等人（2015）鉴定了 TRAPPC11 基因中的复合杂合突变（614138.0001 和 614138.0003）。这些突变是通过下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者肌肉活检显示不存在正常的全长 TRAPPC11 蛋白。梁等人（2015）指出“鹅肝”（foigr）突变斑马鱼显示肝细胞中脂质积累（参见动物模型）。

Koehler 等人在来自 2 个无关近亲土耳其家庭的 4 名患有 LGMD2S 变异的患者中（2017）鉴定了 TRAPPC11 基因中的纯合剪接位点突变（614138.0004）。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变在两个家族中都与该疾病分离。单倍型分析表明存在创始人效应。对患者细胞的分析显示，与对照相比，患者细胞的转录本约为正常转录本的 20%，而蛋白质印迹分析显示，全长蛋白质的水平显着下降。患者细胞显示 LAMP1（153330）糖基化程度低。对患者成纤维细胞的体外研究表明，标记蛋白通过高尔基体的延迟退出，表明分泌转移存在缺陷。

▼ 动物模型

德罗西等人（2016）指出“鹅肝”（foigr）突变斑马鱼在肝细胞中表现出脂质积累，并且在 trappc11 基因中插入病毒 DNA，从而产生 C 末端截短的蛋白质。他们发现trappc11突变幼虫也存在运动缺陷。 DeRossi 等人使用蛋白质印迹分析（2016）检测到突变型 trappc11 的表观分子质量为 56 kD，野生型 trappc11 的表观分子质量为 129 kD。 Foigr 肝细胞在合成脂质连接寡糖方面存在显着缺陷，阻碍蛋白质 N-糖基化并导致蛋白质错误折叠，并导致 ER 中未折叠蛋白质反应（UPR）的慢性激活。 N-糖基化的阻断导致几乎所有参与N-糖基化的基因的代偿性上调，并长期应激参与甾醇代谢的UPR激活基因。 Trappc11 突变肝细胞还出现异常的内质网形态、高尔基复合体断裂和分泌物滞留。德罗西等人（2016）提出 TRAPPC11 可能充当蛋白质 N-糖基化酶的支架或脂联寡糖合成中酶的辅助因子。