HOMER 支架蛋白 2; HOMER2
HOMER，果蝇，同源物，2
此条目中涉及的其他实体：
HOMER2A，包括
HOMER2B，包括
HGNC 批准的基因符号：HOMER2
细胞遗传学位置：15q25.2 基因组坐标（GRCh38）：15:82,834,661-82,986,157（来自 NCBI）
有关 Homer 和代谢型谷氨酸受体的背景信息，请参见 HOMER1（604798）、GRM1（604473） 和 GRM5（604102）。
▼ 克隆与表达
布雷克曼等人（1997） 鉴定了立即早期基因（IEG） Homer1，其编码含有 PDZ 样和 Enabled（609061）/VASP（601703） 同源 1（EVH1） 结构域的蛋白质，该结构域与磷酸肌醇连接的 GRM 的 C 末端结合。通过使用 Homer-1a 筛选啮齿动物脑 cDNA 文库并通过数据库搜索，Xiao 等人（1998） 鉴定了几个与 Homer 相关的序列：Homer-1a 的剪接变体，称为 Homer-1b 和 Homer-1c，以及新基因 Homer-2 和 Homer-3（604800）。对这些序列的分析表明，它们与 N 末端的 186 个氨基酸 Homer-1a 高度同源，其中介导 I 组 GRM 结合，但它们都在 C 末端具有额外的残基来编码卷曲螺旋。 CC）多聚化基序。 Homer-2b 的 cDNA 编码一个 354 个氨基酸的蛋白质，其 N 末端与 Homer-1a 88% 相同。剪接变体 Homer-2a 的区别在于第 131 位插入了 11 个氨基酸。Homer-1b 和 -2b 在 C 末端只有 22% 相同。原位杂交分析显示，Homer-2b 在海马、嗅球和丘脑中高水平表达。免疫印迹显示 Homer-2b 在皮质、海马和小脑中表达，在心脏、肝脏和肠道中中等表达，在骨骼肌中强烈表达。免疫印迹分析表明，Homer-2b 在大鼠前脑的可溶性亚细胞部分中富集。免疫共沉淀实验表明，Homer-2b 存在于小脑中，并与 GRM 相关，但与 Homer-1b 或 -3 无关。肖等人（1998） 得出结论，CC-Homers 形成天然复合物，交联 GRM 并介导蛋白质-蛋白质相互作用，包括自多聚化。另一方面，Homer-1a 与组成型表达的 CC-Homers（Homer-2b 除外）竞争，以修饰突触 GRM 特性，例如 GRM 与肌醇三磷酸受体的连接（例如 ITPR1，147265）。
为了研究 HOMER2 在内耳中的表达，Azaiez 等人（2015） 分析了免疫标记的出生后第 2 天小鼠耳蜗，并观察到 Corti 表达器官，该表达在内毛细胞和外毛细胞的静纤毛尖端特别丰富。
▼ 基因结构
诺顿等人（2003） 确定 HOMER2 基因有 9 个外显子。
▼ 测绘
诺顿等人（2003） 指出 HOMER2 基因对应到染色体 15q24.3。
▼ 基因功能
Tu 等人使用数据库搜索和免疫共沉淀、突变和免疫印迹分析（1998） 鉴定了 Homer-2b 结合的其他参与钙信号传导的蛋白质（例如 ITPR1）。这些蛋白质表达一种新型的富含脯氨酸的“荷马配体”（PPXXFR）。突变分析表明，对结合最关键的氨基酸是脯氨酸残基，而不是类似 SH3 基序中关键的苯丙氨酸残基。
黄等人（2008） 发现 Homer2 和 Homer3 是细胞质支架蛋白 Homer 家族的成员，是 T 细胞激活的负调节因子。这是通过结合活化 T 细胞的核因子（NFAT；参见 600489）并与钙调神经磷酸酶（参见 114105）竞争来实现的。 Homer-NFAT 结合也被活性丝氨酸-苏氨酸激酶 AKT（AKT1; 164730） 拮抗，从而通过 NFAT 的钙调磷酸酶依赖性去磷酸化增强 TCR 信号传导。这与 Homer 缺陷小鼠中细胞因子表达的变化和效应记忆 T 细胞群的增加相对应，这些小鼠也出现了类似自身免疫的病理学。黄等人（2008） 得出的结论是，他们的结果证明了通过调节共刺激信号来控制自身反应性的进一步方法。
▼ 分子遗传学
Azaiez 等人在多代亲属分离的常染色体显性舌后进行性感觉神经性听力损失（DFNA68; 616707） 中，其中已知耳聋相关基因的可能致病变异已被排除（2015） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 HOMER2 基因（R185P; 604799.0001） 中的杂合错义突变，该突变与疾病完全分离。
Lu 等人在患有 DFNA68 的第 4 代中国家庭的受影响成员中（2018） 鉴定了 HOMER2 基因中的杂合移码突变（604799.0002）。该突变是通过筛选已知的耳聋相关基因，然后进行全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该突变在家族中与耳聋分离，并且在 117 名正常对照中未发现。该突变截断了卷曲螺旋（CC） 结构域，该结构域对于蛋白质多聚化和 HOMER2-CDC42（116952） 相互作用至关重要。
▼ 动物模型
苏姆林斯基等人（2004） 发现，与野生型小鼠相比，小鼠中 homer-1 和 homer-2 的缺失增强了可卡因诱导的运动和条件奖励（通过条件位置偏好反应测量）。与野生型小鼠相比，Homer-1 和 homer-2 敲除小鼠的伏核中基础细胞外谷氨酸减少了 50%，并且在急性可卡因注射后细胞外谷氨酸增加。多巴胺没有观察到这些效应。在 homer-2 敲除小鼠中，腺病毒介导的 homer-2 恢复逆转了可卡因致敏表型。该结果与在重复给予可卡因后撤回的大鼠中观察到的结果相似，显示伏隔核中 homer-1 表达减少（Swanson 等，2001）。苏姆林斯基等人（2004） 得出结论，homer-1 和 homer-2 可能在调节可卡因成瘾中发挥作用。
为了评估 Homer2 -/- 小鼠的耳蜗功能，Azaiez 等人（2015） 测量了 2、4 和 8 周龄时的听觉脑干反应（ABR）。年龄匹配的野生型和杂合小鼠之间没有观察到差异，但 Homer2 缺失小鼠表现出进行性听力损失。与杂合子相比，纯合子的宽带点击 ABR 阈值略有升高，并且差异逐渐增大。出生后第 14 天（P14），突发音调显示纯合子在 32 kHz 处有严重耳聋，而在 8 kHz 处听力恶化速度非常快。使用畸变产物耳声发射（DPOAE） 评估外毛细胞功能显示野生型小鼠和 Homer2 +/- 小鼠之间的阈值没有差异；相比之下，Homer2 -/- 小鼠在 P14 和 P28 时表现出中高频 DPOAE 水平显着下降，最终在 P56 时所有频率均出现严重耳聋。 P56 时 Corti 器官的整体制备显示纯合、杂合或野生型小鼠的内毛细胞或外毛细胞没有差异。阿扎伊兹等人（2015） 的结论是，Homer2 的缺失不会损害毛细胞的形成或发育，并且 Homer2 -/- 小鼠的听力损失不是由于毛细胞死亡所致。此外，与野生型同窝小鼠相比，没有证据表明 Homer2 缺失小鼠存在螺旋神经节变性。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 常染色体显性耳聋 68
HOMER2、ARG185PRO
在多代亲属分离常染色体显性舌后进行性感音神经性听力损失（DFNA68；616707）中，Azaiez 等人（2015） 在 HOMER2 基因（亚型 1）中鉴定出杂合的 c.554G-C 颠换（c.554G-C，NM_004839），导致卷曲中高度保守的残基处 arg185 变为 pro（R185P） -线圈域。该突变与疾病完全分离。在斑马鱼中，Homer2 的敲除既不会改变耳朵的大小，也不会改变形态，但与注射野生型 HOMER2 相比，注射 P185 突变体 RNA 会导致幼鱼的耳朵尺寸显着缩小。此外，每个神经丘的动纤毛数量显着减少，并且动纤毛更短。阿扎伊兹等人（2015） 得出结论，HOMER2 在斑马鱼毛细胞的正常发育和/或维护中发挥着重要作用。斑马鱼数据以及在 Homer2 +/- 小鼠中观察到的疾病表型缺失，表明 R185P 突变对野生型蛋白具有显性负效应。
卢等人（2018） 比较了突变型 R185P 蛋白与野生型和截短型 HOMER2 蛋白（604799.0002） 在 HEK293T 和 HEI-OC1 毛细胞中的作用。与野生型或突变体 R185P HOMER2 相比，截短的蛋白质的多聚化能力较差。转染实验表明，截短的蛋白倾向于以弥漫的方式分布在细胞质中，而野生型和突变体R185P HOMER2主要聚集在细胞质中的细胞核附近。
.0002 常染色体显性耳聋 68
HOMER2，1-BP INS，840C
Lu 等人在患有常染色体显性遗传性耳聋 68（DFNA68; 616707） 的 4 代中国家庭（家族 202）的受影响成员中（2018） 鉴定了 HOMER2 基因（亚型 B）中 1 bp 插入（c.840insC，NM_199330）的杂合性，导致移码和提前终止密码子（Met281HisfsTer9），截断卷曲螺旋（CC）结构域。该突变与家庭中的疾病分离。卢等人（2018） 指出 CC 结构域对于蛋白质多聚化和 HOMER2-CDC42（116952） 相互作用至关重要。 HEK293T 和 HEI-OC1 毛细胞中的实验表明，截短蛋白的多聚化能力比野生型或突变型 R185P HOMER2（604799.0001） 更差。这些细胞中的转染实验表明，截短的蛋白倾向于以弥散的方式分布在细胞质中，而野生型蛋白和突变体R185P HOMER2主要聚集在细胞质中的细胞核附近。
