胱氨酸中毒，肾病； CTNS
HGNC 批准的基因符号：LRRTM1
溶酶体胱氨酸转运蛋白缺陷
胱氨酸缺陷
此条目中涉及的其他实体：
包括胱氨酸病、婴儿肾病
包括胱氨酸中毒、非典型肾病
已发现肾病性胱氨酸病是由编码胱氨酸的基因突变引起的（CTNS; 606272）。有青少年型（219900） 和婴儿型肾病性胱氨酸病。
▼ 说明
根据细胞学和其他证据表明储存的胱氨酸位于溶酶体内，胱氨酸沉积症已被归类为溶酶体储存障碍。胱氨酸病与其他溶酶体疾病不同，因为酸水解（溶酶体的主要酶功能）在胱氨酸的代谢处置中发挥作用尚不清楚。血浆水平远低于饱和度这一事实表明缺陷是细胞缺陷。在细胞内，胱氨酸被酸性磷酸酶分隔，并且如电子显微镜所证明的那样与膜结合。铁蛋白积聚在同一个细胞器中，该细胞器似乎是溶酶体。
▼ 临床特征
Schneider 等人证明了杂合子的异常（1967） 他发现患者父母的白细胞中游离胱氨酸的浓度约为正常值的 6 倍。肾脏中胱氨酸积聚导致的特征是 Fanconi 综合征（134600）。
特雷等人（1970） 对 2 位患有胱氨酸病的男性同胞进行了生理学和解剖学研究。肾小管的显微解剖表明近端肾小管的形态异常是“获得性”的。和进步。马奥尼等人（1970）发现4名胱氨酸中毒儿童的肾移植并未出现胱氨酸中毒的肾小球和肾小管上皮细胞变化。
森森布伦纳等人（1974）、Hurley 和 Liu（1977） 以及 Lucky 等人（1977）报道了由于甲状腺中广泛沉积引起的甲状腺功能减退症，这是胱氨酸病生长迟缓的一个重要因素。
乔纳斯等人（1987） 描述了一名患者，该患者大约 1 岁时发病，7 岁时出现终末期肾衰竭。 24岁时，她的身高是123厘米。她有明显的畏光症状，角膜和结膜充满了屈光物质，并且患有斑片状视网膜病变。计算机轴向断层扫描显示卵巢衰竭、间歇性意识模糊、短期记忆丧失和脑萎缩的迹象。 25 岁时的尸检显示胱氨酸储存在多个组织中，包括胰岛细胞、主动脉、萎缩的卵巢和大脑。加尔等人（1988） 报道了一名 22 岁男性由于肌纤维内部和周围胱氨酸积聚而导致全身肌肉无力和消瘦的肌病。 10岁时进行同种异体肾移植。施纳珀等人（1992） 描述了一名 30 个月大时需要肾移植的患者。详尽的评估并未发现除胱氨酸中毒之外的进行性肾衰竭的原因。此外，该患者的遗传病变与其他胱氨酸中毒患者的遗传病变是等位基因；她的成纤维细胞与另一位婴儿肾病胱氨酸病患者的成纤维细胞融合未能证明互补性。
胱氨酸中毒的长期不良影响，特别是在因肾移植而存活较长的患者中观察到，包括胰腺内分泌和外分泌功能不全（Fivush 等人（1987，1988）），以及如前所述的复发性角膜糜烂，中枢神经系统受累，以及严重的肌病。索尼斯等人（1990） 研究了 43 名胱氨酸中毒患者的口腔运动功能，年龄为 3 至 31 ，其中 24 名患者接受了肾移植。大约一半的患者进食缓慢。口腔运动功能障碍随着年龄的增长而增加。言语以及舌头和嘴唇的力量受到影响。 9名患者中有7名年龄在21岁至31岁之间，吞咽的所有3个阶段均出现异常。 Williams 等人在对 14 个婴儿肾病性胱氨酸病儿童家庭的智力研究中（1994） 发现 15 名患有胱氨酸病的儿童的平均智商明显低于他们的兄弟姐妹和父母。尽管胱氨酸病儿童的平均智商（94.4 +/- 10） 在平均范围内，但有证据表明，相对于根据其亲属的智商得出的预期智商，他们有轻微的整体智力缺陷。
一些人评论说，胱氨酸病患者的皮肤和毛发色素沉着明显比未受影响的同胞浅。据推测，黑素体中的色素形成可能受到损害，黑素体是溶酶体的黑素细胞对应物（Gahl，1997）。尽管汗液电解质浓度正常，但大多数患有肾病性胱氨酸病的儿童无法产生正常量的汗液（Gahl 等，1984）。这种缺陷会导致幼儿出现耐热不耐受和回避、潮红、体温过高和呕吐。
加尔等人（2000） 采用了一种评分系统，该系统基于晶体密度不断增加的角膜裂隙灯照片库，以评估 170 名肾病性胱氨酸病患者的晶体积累程度。在评估时，没有患者接受过局部胱氨酸消耗疗法。在这项自然史研究中，出生第一年的婴儿角膜晶体缺失或很少，即角膜胱氨酸晶体评分（CCCS） 为 0.0 至 0.25。然而，CCCS 随着年龄的增长呈线性增加，因此每个患者在 16 个月大时都有可见的晶体，并在青春期早期稳定在大约 3.00。对代表性患者的纵向研究支持了横断面结果。涉及 CTNS 基因的常见 57-kb 缺失的纯合个体与未携带大缺失的个体表现出相同的角膜晶体积累过程。眼部或非肾病性胱氨酸沉积症患者（219750） 的 CCCS 通常是同龄肾病性胱氨酸沉积症患者预期的一半。对 10 名年龄为 1 岁至 32 岁的代表性肾病性胱氨酸沉着症患者，在 8 至 41 个月内给予 0.55% 半胱胺滴眼液，每天 6 至 12 次，角膜胱氨酸晶体溶解。
齐卢等人（2006） 研究了与婴儿肾病胱氨酸病相关的后段表现，并回顾性地确定了长期口服半胱胺治疗对这些异常发生频率的影响。色素变化伴视网膜色素上皮斑点，早在婴儿期就可见，是最常见的后段表现。在老年患者中观察到视野中度至重度收缩，以及视杆细胞和视锥细胞介导的视网膜电图反应中度至重度减少。视网膜病变的发生率与未接受口服半胱胺治疗的时间直接相关，与接受口服半胱胺治疗的时间成反比。因此，早期开始口服半胱胺治疗可以减少胱氨酸病患者后段并发症和明显视力障碍的发生率。
赖斯等人（1988） 描述了一名 20 岁女性成功怀孕的情况，她在 6 岁时根据角膜晶体和肾小管范科尼综合征被诊断为胱氨酸中毒。 8岁时，肾衰竭需要透析，1年后她接受了父亲的同种异体肾移植。由于头盆不称、轻度子痫前期以及可能的链球菌性羊膜炎，进行了剖腹产术。胎盘的母体部分显示出胱氨酸晶体的惊人积累。宝宝发育正常。
在对胱氨酸病的全面回顾中，Gahl 等人（2002） 列出了未经治疗的肾病性胱氨酸病与年龄相关的临床特征，给出了受影响患者的发病年龄和患病率：肾范科尼综合征，6 至 12 个月，95%；甲状腺功能减退症，5至10年，50%；畏光，8至12，50%；慢性肾功能衰竭，8至12年，95%；肌病，吞咽困难，12至40，20%；视网膜失明，13至40，10-15%；糖尿病，18至40，5%；男性性腺功能减退症，18至40，70%；肺功能障碍，21至40，100%；中枢神经系统钙化，21至40，15%；中枢神经系统症状恶化，21至40，2%。
特劳纳等人（2007） 发现 25 名 3 至 8 岁患有胱氨酸中毒的儿童在视觉空间和视觉运动功能测试中的表现明显低于对照组。两组的视觉感知能力相同。特劳纳等人（2007） 指出，在患有该疾病的老年患者中也观察到了这些相同的特定认知缺陷；然而，这项研究中的 25 名儿童从小就接受了治疗，这表明 CTNS 基因对大脑发育有影响，而不是半胱氨酸在大脑中长期积累的不利影响。
▼ 生化特征
斯坦赫兹等人（1982） 发现通过从白细胞中清除 35S-胱氨酸二甲酯可以可靠地鉴定杂合子。平均半衰期介于正常药物和胱氨酸药物之间。 60 分钟半胱氨酸/胱氨酸比率也显着降低，介于 2 个纯合子之间。加尔等人（1984）发现杂合子的胱氨酸反转运至分离的白细胞溶酶体的比率约为正常率的一半。这种基因剂量效应有力地支持了先前的结论，即胱氨酸中毒的基本缺陷是跨溶酶体膜的胱氨酸转运受损。斯莫林等人（1987）发现，当在专性杂合子中检查混合白细胞制剂的胱氨酸含量时，会遇到与正常范围重叠的情况。然而，当测试纯多形核白细胞制剂时，没有杂合子值在正常范围内。
乔纳斯等人（1982） 证明胱氨酸从溶酶体的流出取决于质子泵 ATP 酶的功能。这种 ATP 酶依赖性胱氨酸流出在胱氨酸细胞溶酶体中似乎是异常的。正常个体细胞系中的外源 ATP 大大增强了溶酶体胱氨酸流出，但对胱氨酸病个体溶酶体中的 ATP 没有反应。胱氨酸从正常细胞溶酶体的流出受到 ATP 类似物和质子易位子的抑制。早期观察到，无论是正常细胞还是胱氨酸病细胞，孤立的溶酶体都无法证明胱氨酸丢失。
皮索尼等人（1992）发现用胱氨酸二甲酯（CDME）负载胱氨酸病细胞是致命的，而大多数正常成纤维细胞存活下来。此外，他们提出，用正常人基因组 DNA 或 cDNA 转染胱氨酸成纤维细胞会导致负载细胞的存活。因此，这种选择方法应该可用于鉴定编码溶酶体胱氨酸转运蛋白的基因。
▼ 临床管理
马莱克扎德等人（1977） 发现肾移植并不能缓解畏光和甲状腺功能减退等肾外特征。胱氨酸沉积出现在系膜和间质组织中，但没有出现在移植物的肾小管细胞中；移植物中沉积的胱氨酸量与排斥之间的关系向作者表明，浸润移植物的受体细胞是胱氨酸沉积的来源。
凯撒-库普弗等人（1987） 用半胱胺滴眼液治疗了 2 名受影响的儿童。每只眼睛接受治疗，另一只眼睛用作对照。在进入研究后 4 至 5 个月内，接受治疗的眼睛中角膜晶体的数量显着减少。两个孩子都在两岁前开始接受治疗。加尔等人（1987） 对 98 名儿童进行了长达 73 个月的口服半胱胺治疗。白细胞平均胱氨酸去除率为 82%。历史对照组儿童接受抗坏血酸或安慰剂。在治疗组中观察到血清肌酐水平较低、肌酐清除率较高、生长得到改善。
马尔凯洛等人（1993） 报告了 1960 年至 1992 年间美国国立卫生研究院治疗 76 名胱氨酸病儿童的经验。对 17 名儿童来说，半胱胺治疗被认为是足够的，因为他们的白细胞中的胱氨酸已被耗尽，并且在治疗前就开始治疗。 2岁；治疗平均持续7.1年。 32名依从性差或2岁后开始治疗的儿童被认为治疗不完全；治疗平均持续4.5年。在引入这种治疗模式之前的时代，有 27 名儿童没有接受半胱胺治疗。马尔凯洛等人（1993） 得出的结论是，患有胱氨酸中毒的儿童在早期接受半胱胺充分治疗后，其肾功能在生命的前 5 年内会增强，然后以正常速度下降。依从性较差的患者和年龄较大的患者效果较差。
加尔等人（2002） 指出，许多胱氨酸病患者无需进行肾移植即可存活到三十岁。如果诊断明确并在症状出现前开始半胱胺治疗，则肾小球功能的预后特别好，但肾小管功能障碍仍会在早期出现。半胱胺疗法已被证明可以避免胱氨酸沉着症患者更换左旋甲状腺素的需要（Kimonis 等人，1995），这表明它对至少 1 个非肾器官（甲状腺）具有有益作用。这表明半胱胺应该有助于预防胱氨酸中毒患者的移植后并发症。溶酶体胱氨酸耗竭的机制涉及半胱胺通过特定的转运蛋白进入溶酶体区室，与胱氨酸反应形成半胱胺和半胱氨酸的混合二硫化物，该化合物通过完整的赖氨酸转运蛋白从溶酶体中排出，并还原为半胱胺和半胱胺。细胞质中的谷胱甘肽转化为半胱氨酸。该过程允许半胱胺在溶酶体和细胞质之间循环，每个循环每摩尔半胱胺去除1摩尔半胱氨酸。
刘等人（2012） 鉴定出 PQLC2（SLC66A1; 614760） 是溶酶体赖氨酸/精氨酸转运蛋白，可将半胱氨酸-半胱胺的混合二硫化物转运出胱氨酸病中的溶酶体。
▼ 群体遗传学
胱氨酸病的发病率估计为十万分之一至二十万分之一。在法国，布列塔尼的估计发病率（26,000 分之一）远高于该国其他地区（320,000 分之一）（Bois 等，1976）。
在对加拿大儿科肾病中心的一项调查中，Gahl 等人（1988） 发现 51 名婴儿胱氨酸病患者中有 32 名来自魁北克，其中绝大多数是法裔加拿大人。 De Braekeleer（1991） 在法裔加拿大人中报告的高基因频率（每 39 人中有 1 人）与胱氨酸病基因的创始人效应一致，因为魁北克的创始人群中存在少数携带者个体，正如已对同一人群中的其他疾病进行了描述。通过对法国加拿大胱氨酸病队列的连锁研究，McGowan-Jordan 等人（1999） 鉴定了大约一半（40 个中的 21 个）所研究的染色体中存在的创始单倍型。突变分析除了鉴定出 2 个新突变外，还意外地揭示了之前在爱尔兰（但不是法国）胱氨酸家族的这 21 个法裔加拿大染色体中发现的突变（trp138 至 ter；606272.0003）。对具有这种突变的 2 个爱尔兰家族的单倍型分析支持了这样的假设：凯尔特染色体代表了法属加拿大的胱氨酸病染色体的很大一部分。该分析强调了该人群的遗传异质性，反映出包括爱尔兰人在内的非高卢来源经常被忽视的贡献。
加尔等人（2002） 指出胱氨酸病中最常见的 CTNS 突变是 57,257 bp 缺失（606272.0005），在大约 50% 的北欧血统患者中发现纯合状态。缺失是一种古老的创始人突变。
梅森等人（2003） 分析了 42 名意大利肾病性胱氨酸病患者的 CTNS 基因，发现该人群的突变谱与之前报道的北欧人群的突变谱不同：57 kb 缺失的比例较低（17%），并且剪接突变占检测到的突变的 30%。
▼ 诊断
产前诊断
施耐德等人（1974） 表明，根据培养的羊水细胞中非蛋白胱氨酸含量的增加，可以在 18 周大的胎儿中诊断胱氨酸中毒。史密斯等人（1987） 报道了通过研究绒毛膜绒毛直接测量胱氨酸来诊断 9 周大胎儿的胱氨酸中毒。帕特里克等人（1987） 通过研究绒毛膜绒毛的完整活检标本对（35S） 标记的胱氨酸的摄取和保留，成功地在妊娠早期诊断了胱氨酸病。
▼ 测绘
两个对这项工作做出同等贡献并自称为胱氨酸病合作研究小组（McDowell 等人，1995）的小组通过与微卫星标记的连锁将胱氨酸病基因定位到染色体 17 的短臂。研究了来自北欧、巴基斯坦和印度的 23 个胱氨酸病家族。这些家庭中有 29 名受影响的男性和 14 名受影响的女性。 6个家庭，父母是近亲结婚。 2 名受影响同胞的表型为青少年胱氨酸中毒（219900），在整个青春期均维持显着的肾功能。为了进一步确定 17p 的胱氨酸中毒区域，对 4 个表亲婚姻中受影响的后代进行了血统纯合性检查。所有这些患者的 D17S1583 和 D17S1584 都是纯合的，后者更接近着丝粒。另一个具有幼年型胱氨酸病的家族也与 17p 上的标记连锁一致（McDowell，1995）。 CTNS基因的具体位置被认为是7p13。没有对患有成人胱氨酸病的家庭进行检查。
让等人（1996） 对 18 个患有婴儿肾病胱氨酸病的家庭进行了连锁分析。由于其中 17 个是单一家族，因此它们包括杂合携带者的表型，正如先前在连锁分析中通过白细胞胱氨酸含量确定的那样。他们能够确认胱氨酸病基因定位于 17p。关键的重组事件使他们能够找到胱氨酸病基因的间隔，遗传距离为 1 cM。没有发现遗传异质性的证据。
为了进一步细化胱氨酸病基因的遗传区间，Town 等人（1998） 对一组胱氨酸家族的 DNA 进行分型，并用新颖的微卫星对应到 17p 上感兴趣的区域。在 70 名无关患者中，有 23 名未检测到 D17S829 扩增产物。此外，最初认为该标记物纯合的 14 名患者被发现缺失 1 个亲本等位基因，表明他们携带该基因座的杂合缺失。 5 个重组家族的单倍型分析证实了 D17S829 的 Genethon 图谱位置为 D17S1798 的着丝粒和 D17S1828 的端粒。这 2 个微卫星之间的遗传距离为 3.1 cM，并且包括先前通过连锁分析定义的胱氨酸沉积症区域。
Steinherz 等人通过对 5 个家庭的研究（1981） 得出结论，与 HLA 的联系不太可能；所有 lod 分数均为负（-2.04 at theta 0.01）。然而，发现与 HLA-B7 呈正相关，与 HLA-A9 呈负相关。单倍型A3B7和A1B7显着增加。根据 Steinherz 等人的说法，没有连锁的孟德尔疾病的 HLA 关联是一种以前没有注意到的现象（1981）。他们评论说，这种疾病在男性中发生的趋势似乎有所增加。
▼ 分子遗传学
镇等人（1998） 发现标记位点 D17S829 在 70 名肾病性胱氨酸病患者中的 23 名中被纯合删除，他们将一个新基因 CTNS（606272） 对应到删除区间。
斯霍特勒苏克等人（1998） 对 108 名美国肾病性胱氨酸病患者进行了突变分析，发现 48 名（44%） 患者的“欧洲”基因是纯合的。 65-kb 缺失（606272.0005），2 个具有较小的主要缺失，11 个为 753G-A 纯合子，3 个为杂合子（W138X；606272.0003），24 个有 21 个其他突变。在 20 名患者（19%） 中，没有发现突变。在带有 65 kb 缺失的 82 个等位基因中，38 个来自德国，28 个来自不列颠群岛，4 个来自冰岛。这项研究中发现的 18 个新突变包括首次报告的错义突变、2 个框内缺失以及非裔美国人、墨西哥人和印度血统患者的突变。 CTNS 突变遍布整个前导序列、跨膜和非跨膜区域。根据胱氨酸病临床严重程度评分，65-kb 缺失和 W138X 纯合子患有一般疾病，而涉及跨膜结构域之前的第一个氨基酸的突变与轻度疾病相关。通过 Northern 印迹分析，CTNS 在 65-kb 缺失纯合子患者中不表达，但在所有 15 名其他测试患者中表达。
结构预测表明胱氨酸是一种新型的完整溶酶体膜蛋白。阿塔德等人（1999） 检查了突变对这种胱氨酸模型的预测影响。他们筛查了婴儿肾病性胱氨酸沉积症患者、晚发性胱氨酸沉积症患者以及表型不符合经典定义的患者。他们在 CTNS 基因中发现了 23 种不同的突变，其中 14 种是新的。在 25 名婴儿肾病胱氨酸病患者中，12 名患者有 2 个严重截短突变，与功能蛋白的缺失一致，13 名患者有错义或框内缺失，这将导致跨膜结构域破坏和蛋白质功能丧失。在 2 名晚发患者中发现的突变（参见例如 606272.0008）影响了胱氨酸的功能上不重要的区域，解释了患者的症状。较温和的表型。 3 名患者的胱氨酸病发病年龄在 7 岁以下，但病程比婴儿肾病轻。这表明在这些个体中鉴定出的错义突变（参见，例如，606272.0007）允许产生功能性蛋白质，并且还可能表明胱氨酸的区域在功能上不重要。
福雷斯蒂尔等人（1999） 描述了受影响个体 CTNS 基因中的 2 个缺失断点：其中一个约为 65 kb，在近三分之一的胱氨酸患者中以纯合状态发现，另一个较小的为 9.5 至 16 kb，由一个单身家庭。福雷斯蒂尔等人（1999）证明，尽管这两种缺失都发生在重复序列区域，但它们是非同源重组的结果。这种类型的机制表明，大约 65 kb 的缺失不是复发性突变，并且结果证实它在所有患者中都是相同的。单倍型分析表明，这种大的缺失是由于白人个体中发生的创始人效应造成的，并且它可能出现在第一个千年中期。福雷斯蒂尔等人（1999） 还描述了一种基于 PCR 的快速检测，可以准确检测纯合和杂合缺失。他们使用该测定法表明，76% 的欧洲血统胱氨酸病患者中 65 kb 缺失以纯合或杂合状态存在。
塔奇曼等人（2000） 对 CTNS 基因周围 200 kb 进行了测序，发现常见的胱氨酸缺失（606272.0005） 约为 57 kb，而不是 65 kb。
Kalatzis 等人在一名患有非典型肾病性胱氨酸沉着症的患者中，出现 Fanconi 综合征（134600） 和终末期肾病，但令人惊讶的是，即使在晚年也没有肾外症状（2002） 检测到 CTNS 基因中的错义突变（G110V; 606272.0017）。
