毛硫营养不良 3，光敏； TTD3

毛发硫营养不良症，补充组 A； TTDA

有证据表明光敏性毛发硫营养不良-3（TTD3）是由 TFB5 基因（GTF2H5; 608780）中的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码转录/修复的子单元因子 TFIIH，位于染色体 6q25 上。

▼ 说明

毛发硫营养不良症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，患者的头发脆弱、缺乏硫，显示出诊断性的明暗交替带状图案，称为“虎尾带状”。偏光显微镜下。 TTD 患者表现出多种临床特征，包括皮肤、神经和生长异常。常见的其他临床特征包括鱼鳞病、智力/发育障碍、生育能力下降、出生时特征异常、眼部异常、身材矮小和感染。该疾病有光敏性和非光敏性两种形式。尚未有报道称 TTD 患者具有癌症倾向（Faghri 等人，2008 年总结）。

有关 TTD 遗传异质性的讨论，请参阅 601675。

▼ 临床特征

乔里佐等人（1982）描述了一位具有 TTD 典型症状的患者：特征性毛干异常，硫含量降低，火棉胶婴儿，身材矮小，鱼鳞病，双侧先天性白内障和哮喘发作。斯特凡尼尼等人（1993）对这位 20 岁时的患者进行了检查，发现他的哮喘反复出现感染性加重，并且仍然严重发育迟缓（身高和体重低于第 3 个百分位）且智力有限（智商 70-80）。他的鱼鳞病样红皮病仍在继续。由于手掌严重鱼鳞病样受累，他的手部出现关节挛缩，但他从小就对阳光敏感。然而，没有明显的雀斑或其他色素变化，没有毛细血管扩张或光化性角化病，也没有皮肤肿瘤。

森胁等人（2014）报道了一名 5 岁男孩，出生为火棉胶婴儿，患有阳光敏感性、头发脆弱、鱼鳞病、白内障和发育迟缓。他没有感染史。 5 岁时检查，他的皮肤干燥，部分有鱼鳞病。他的头发很脆，形成刷子状的结节。在偏光下，他的头发呈现出“虎尾条纹”。电镜检查显示与结节性脱发一致。他头发的生化分析显示半胱氨酸/胱氨酸水平下降。

米哈尔斯卡等人（2019）报道了一名患有 TTD3 的男婴，他在 33 周时早产。妊娠并发宫内生长迟缓。他患有先天性鱼鳞病和畸形特征，包括毛发缺失、小眼球、外翻、眼距过低、唇裂、三角头畸形、低位耳、出生牙和双侧隐睾。他早期对进食不耐受，并被发现患有肥厚性幽门狭窄、腹部粘连和梅克尔憩室。在通过手术纠正这些异常后，尽管进行高热量喂养，他的体重仍然没有增加。他患有反复感染，包括先天性肺炎、导致多器官系统衰竭的真菌感染以及多次发作的与导管相关的细菌性败血症。实验室研究显示 IgA、IgM 和 IgE 水平升高，IgG 水平正常，中性粒细胞减少和淋巴细胞减少，伴 B 淋巴细胞亚群减少。他还患有肌张力亢进，核磁共振显示髓鞘形成延迟、脑室扩张和额叶结构改变。他在 6 个月大时去世。

▼ 生化特征

斯特凡尼尼等人（1993）证明来自患者的细胞（TTD1BR）最初由 Jorizzo 等人描述（1982）能够补充所有着色性干皮病（XP）互补组中的切除修复缺陷。他们还表明互补不是基因内的。因此，该细胞株代表了一个新的切除修复互补组。莱曼等人（1994）建议将第二个互补组称为 TTDA，并将其基因称为 TTDA。

韦尔默伦等人（2000）发现患有 TTDA 补充型毛发硫营养不良症的患者整个 TFIIH 复合物的稳态水平严重降低。 TFIIH的减少主要影响其修复功能，几乎不影响转录。 Petrini（2000）将这一发现解释为正常的 TTDA 蛋白调节蛋白酶体介导的 TFIIH 降解。显微注射的 TFIIH 在 TTDA 细胞中稳定性较差； TTDA 细胞中缺乏 TFIIH 会因此缩短其半衰期，从而缩短其丰度。可以想象，在转录模式和核苷酸切除修复（NER）模式之间切换需要TFIIH的阈值水平。低于该阈值，对转录功能的基本需求将超越信号以切换到 NER 模式，因此 DNA 修复将受到不同程度的影响。

吉利亚-马里等人（2004）发现显微注射 GTF2H5 cDNA 的 TTDA 个体的多核成纤维细胞比未注射的邻近细胞表现出更多的计划外 DNA 合成。 GTF2H5 cDNA 将 TTDA 个体细胞的修复缺陷纠正到与平行测定的野生型细胞中观察到的水平相当，表明 GTF2H5 基因在 TTDA 中发生突变。

▼ 分子遗传学

在 3 个患有 TTDA 的无关个体中，Giglia-Mari 等人（2004）鉴定了处于纯合或复合杂合状态的 GTF2H5 基因中的不同失活突变（参见，例如，R56X，608780.0001和L21P，608780.0002）。 GTF2H5 突变对 NER 功能的严重影响表明，NER 需要比转录更高浓度的 TFIIH。活细胞研究表明，TFIIH 参与 NER 的时间比参与转录的时间长得多（Hoogstraten 等，2002），这为 NER 中对足量 TFIIH 的需求增加提供了可能的解释。此外，由突变体 GTF2H5 引起的 TFIIH 结构改变可能主要影响 NER 功能。

Moriwaki 等人对一名患有 TTDA 的 5 岁日本男孩进行了研究（2014）鉴定了 GTF2H5 基因中无义突变（E55X; 608780.0003）的纯合性。通过基因直接测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。

Michalska 等人通过对患有 TTD3 的男性婴儿进行全外显子组测序（2019）鉴定了 GTF2H5 基因中的复合杂合突变（K17X，608780.0004 和 I10K，608780.0005）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。在 ExAC 或 gnomAD 数据库或内部数据库中均未发现这两种变体。