DNAJ/HSP40 同源物，亚科 C，成员 12； DNAJC12

J 域包含蛋白 1； JDP1

HGNC 批准的基因符号：DNAJC12

细胞遗传学位置：10q21.3 基因组坐标（GRCh38）：10:67,796,669-67,838,188（来自 NCBI）

▼ 说明

DnaJ/HSP40 蛋白（参见 604189）是 HSP70 蛋白（参见 603012）的分子伴侣，包含 4 个结构域的全部或组合：N 端 J 结构域、富含甘氨酸/苯丙氨酸（G/F）的结构域、中央结构域、重复区（CRR）和弱保守的 C 端结构域。 J 结构域介导与 HSP70 蛋白的相互作用，包含高度保守的组氨酸-脯氨酸-天冬氨酸（HPD）三肽。仅有 J 结构域的蛋白质，例如 DNAJC12，形成 DnaJ/HSP40 家族的一个亚类，拥有 J 结构域和高度保守的 C 末端，但缺乏富含 G/F 和 CRR 结构域（Hahn 等人总结， 1999）。

▼ 克隆与表达

哈恩等人（1999）在小鼠和果蝇中鉴定出含有 J 结构域的蛋白质。 Lee等人通过数据库搜索与这些蛋白质同源的序列（2000）鉴定了人类同源物 DNAJC12，他们将其命名为 JDP1。 JDP1 有 2 个通过交替使用聚腺苷酸化位点生成的亚型。初级亚型长 1.2 kb，编码 198 个氨基酸的蛋白质，另一个亚型长 0.7 kb，编码 107 个氨基酸的蛋白质。 198 个氨基酸的蛋白质与小鼠蛋白质具有大约 77% 的序列同一性。 Northern 印迹分析检测到 1.3 kb 的单个转录物在大脑、心脏和睾丸中水平较高，而在肾脏和胃中水平较低。在小鼠和果蝇中，表达量分别在肾脏和头部最高（Hahn et al., 1999）。

通过免疫荧光分析，Choi 等人（2014）发现，在转染的人 LNCaP 前列腺癌细胞中，全长 DNAJC12 亚型在整个细胞质中表达，并有轻微的核表达。

▼ 基因结构

崔等人（2014）报道DNAJC12基因包含5个外显子。

▼ 测绘

通过计算机绘图，Lee 等人（2000）将 DNAJC12 基因分配给染色体 10q21.1。

▼ 基因功能

崔等人（2014）发现人 LNCaP 细胞中 AIBZIP 转录活性 N 末端部分（CREB3L4; 607138）的表达上调了 DNAJC12 全长同工型的表达，但不上调较短同工型的表达。内质网应激也诱导全长 DNAJC12 的表达。免疫亲和-质谱和免疫沉淀分析表明，DNAJC12 与 Hsp70 分子伴侣 HSC70（HSPA8；600816）存在强烈相互作用。崔等人（2014）得出结论，DNAJC12 在调节 HSC70 功能中发挥作用。

阿尼克斯特等人（2017）证明 DNAJC12 与酪氨酸羟化酶（TH; 191290）、外周色氨酸羟化酶（TPH1; 191060）、神经元 TPH2（607478）和 PAH（612349）相互作用。

▼ 分子遗传学

Anikster 等人在来自 4 个不相关的近亲家庭的 6 名患有轻度非 BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症（HPANBH4; 617384）的患者中（2017）在 DNAJC12 基因（606060.0001-606060.0003）中鉴定出 3 种不同的纯合功能丧失突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。脑脊液分析显示多种神经递质和代谢物缺乏，包括多巴胺、血清素、HVA 和 5-HIAA，5 名患者接受了神经递质前体的不同组合治疗，例如 L-DOPA（一种血清素前体）以及司来吉兰。研究中的 BH4 代谢正常，但所有患者均接受 BH4 补充剂治疗并显示出一些临床改善。患者成纤维细胞显示 DNAJC12 蛋白减少或缺失，与功能丧失一致。 1 名患者的细胞显示 PAH 蛋白水平和活性降低。研究结果表明 DNAJC12 基因产物对于参与神经递质合成的酶的正常功能非常重要。

Veenma 等人通过对阿富汗血统近亲父母所生的 2 名兄弟进行全外显子组测序，发现他们携带 HPANBH4（2018）鉴定了 DNAJC12 基因（606060.0004）中移码突变的纯合性。在未受影响的父母中发现了杂合状态的突变。

van Spronsen 等人在来自 3 个不相关家庭的 5 名患有 HPANBH4 的患者中（2018）鉴定了 DNAJC12 基因（606060.0005-606060.0007）中的复合杂合或纯合功能丧失突变。来自家族 1 患者的成纤维细胞显示 DNAJC12 mRNA 和蛋白质水平显着降低，表明无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失。这些突变是通过桑格测序发现的。

Straniero 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有 HPANHB4 的患者中，表现为青少年或成人发病的多巴反应性非进行性帕金森病（2017）鉴定出 DNAJC12 基因中的纯合功能丧失突变（606060.0008 和 606060.0009）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分开，并且不存在于 gnomAD 数据库中。患者组织中 DNAJC12 转录水平显着降低。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 轻度高苯丙氨酸血症，非 BH4 缺乏
DNAJC12，6.9-KB DEL

Anikster 等人在来自 2 个不相关的近亲家庭（家庭 A 和 D）的摩洛哥血统的 3 名患有轻度非 BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症（HPANBH4; 617384）的患者中（2017）在 DNAJC12 中发现了一个纯合的 6.9-kb 缺失（c.298-968_503-2603del, NM_021800.2），导致外显子 4 缺失。该缺失是通过全外显子组测序发现的，并得到了 Sanger 的证实测序，根据家庭中的疾病进行隔离。在 8,000 个内部对照外显子组或 5,300 个数据集的 CNV 分析中未发现缺失。单倍型分析表明有一个共同的创始人。患者成纤维细胞未检测到 DNAJC12 蛋白，这与功能完全丧失一致。

.0002 轻度高苯丙氨酸血症，非 BH4 缺乏
DNAJC12、ARG72PRO

Anikster 等人发现，一名由近亲土耳其父母（C 家庭）出生的男孩患有轻度非 BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症（HPANBH4；617384）（2017）在 DNAJC12 基因中鉴定出纯合 c.215G-C 颠换（c.215G-C, NM_021800.2），导致 J 结构域中高度保守的残基处发生 arg72-to-pro（R72P）取代这对于维持蛋白质结构很重要。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 ExAC 数据库或 8,000 个内部对照外显子组中未发现该突变。与对照组相比，患者成纤维细胞的 DNAJC12 蛋白水平降低，表明突变蛋白不稳定且与功能丧失一致。

.0003 轻度高苯丙氨酸血症，非 BH4 缺乏
DNAJC12、IVS3AS、A-T、-2

Anikster 等人在 2 名同胞中，由阿拉伯穆斯林血统的近亲父母（B 族）所生，患有轻度非 BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症（HPANBH4；617384）（2017）在 DNAJC12 基因的内含子 3 中鉴定出纯合的 A 到 T 颠换（c.158-2A-T, NM_021800.2），预计会导致剪接位点改变。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。该变体曾在 ExAC 数据库中以杂合状态被发现，但在 8,000 个内部对照外显子组中未发现。患者成纤维细胞未检测到 DNAJC12 蛋白，这与功能完全丧失一致。

.0004 轻度高苯丙氨酸血症，非 BH4 缺乏
DNAJC12，2-BP DEL，58GG

Veenma 等人通过对 2 名兄弟进行全外显子组测序，这 2 名兄弟均由阿富汗血统的近亲父母所生，患有非 BH4 缺陷型轻度高苯丙氨酸血症（HPANBH4；617384）（2018）在 DNAJC12 基因的外显子 1 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.58_59delGG, NM_021800.2），导致移码和提前终止密码子（Gly20MetfsTer2）。未受影响的父母是突变杂合子。

.0005 轻度高苯丙氨酸血症，非 BH4 缺乏
DNAJC12，1-BP DEL，85℃

van Spronsen 等人在 2 名同胞中，出生于无关的荷兰父母（家庭 1），患有非 BH4 缺乏的轻度高苯丙氨酸血症（HPANBH4；617384）（2018）鉴定出 DNAJC12 基因中的复合杂合功能丧失突变：1 bp 缺失（c.85delC），导致移码和提前终止（Gln29LysfsTer38），以及 c.596G-T 颠换（606060.0006），导致蛋白质延伸 42 个核苷酸（Ter199LeuExt42）。患者成纤维细胞的 DNAJC12 mRNA 和蛋白质水平显着降低，表明无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失。这些突变是通过桑格测序发现的。

.0006 轻度高苯丙氨酸血症，非 BH4 缺乏
DNAJC12、596G-T

讨论 DNAJC12 基因中的 c.596G-T 颠换，导致蛋白质（Ter199LeuExt42）的 42 个核苷酸延伸，该蛋白质在 2 位患有非 BH4 缺陷型轻度高苯丙氨酸血症（HPANBH4；HPANBH4； 617384），作者：van Spronsen 等人（2018），参见 606060.0005。

.0007 轻度高苯丙氨酸血症，非 BH4 缺乏
DNAJC12、ARG72TER

van Spronsen 等人在来自 2 个不相关的沙特近亲家庭的 3 名患有非 BH4 缺乏型轻度高苯丙氨酸血症（HPANBH4; 617384）的患者中（2018）鉴定出 DNAJC12 基因中的纯合 c.214C-T 转变，导致 arg72 到 ter（R72X）的取代。这些突变是通过桑格测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。患者小脑组织中 DNAJC12 转录水平显着降低。

.0008 轻度高苯丙氨酸血症，非 BH4 缺乏
DNAJC12、LYS63TER

Straniero 等人在一名 74 岁男性中，父母无血缘关系的加拿大人出生，患有非 BH4 缺乏的轻度高苯丙氨酸血症（HPANBH4; 617384），表现为青少年发病的多巴反应性非进行性帕金森病（2017）鉴定出 DNAJC12 基因中的纯合 c.187A-T 颠换（c.187A-T, NM_021800.2），导致 lys63 至 ter（K63X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在患者未受影响的异卵双胞胎姐妹或gnomAD数据库中均未发现该突变。患者小脑组织中 DNAJC12 转录水平显着降低。 Rajput等人之前曾报道过该患者（1997）。

.0009 轻度高苯丙氨酸血症，非 BH4 缺乏
DNAJC12，IVS1AS，A-G，-2

Straniero 等人在意大利近亲父母（B 家庭）出生的 2 名同胞中，患有非 BH4 缺乏的轻度高苯丙氨酸血症（HPANBH4；617384），表现为成人发病的多巴反应性非进行性帕金森病（2017）鉴定出 DNAJC12 基因（c.79-2A-G）内含子 1 中的纯合 A 到 G 转变，导致剪接位点缺陷、外显子 2 的跳过、移码和过早终止（Val27TrpfsTer14 ）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。患者血液中 DNAJC12 转录水平显着降低。