多聚核糖核苷酸核苷酸转移酶1； PNPT1

OLD35
PNP酶

HGNC 批准的基因符号：PNPT1

细胞遗传学位置：2p16.1 基因组坐标（GRCh38）：2:55,634,061-55,693,844（来自 NCBI）

▼ 说明

PNPT1 是外泌体复合物的一个子单元，参与 RNA 加工和降解的 3-prime-to-5-prime 外核糖核酸酶活性（Raijmakers et al., 2002）。该酶主要位于线粒体膜间隙中，参与 RNA 向线粒体的输入（Vedrenne 等人，2012）。

▼ 克隆与表达

Leszczyniecka 等人通过筛选在终末分化细胞和衰老细胞中表达的基因，然后对人转移性黑色素瘤细胞系 cDNA 文库进行 3-prime 和 5-prime RACE（2002）克隆了 PNPT1 的 2 个变体，他们将其称为 OLD35。这些变体仅在 3-prime UTR 的长度上有所不同，并且都编码推导的 783 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 86 kD。 PNPT1 包含 2 个 RNase PH 结构域、一个 KH 结构域和一个 C 端 S1 结构域。 Northern 印迹分析在终末分化的人黑色素瘤细胞中检测到 4.0-和 2.6-kb 转录本。

Raijmakers 等人（2002）在 PNPT1 的 N 末端确定了一个假定的线粒体靶向序列。通过免疫组织化学分析，Piwowarski 等人（2003）证明了 HeLa 细胞中内源 PNPT1 与线粒体标记蛋白的共定位。突变分析证实 PNPT1 的 N 端序列将其靶向线粒体。

莱斯兹涅卡等人（2003）克隆了小鼠 Pnpt1，它编码 782 个氨基酸的蛋白质，与人类 PNPT1 具有约 90% 的氨基酸一致性。

冯·阿梅尔恩等人（2012）证明了 Pnpt1 基因在小鼠耳蜗中的表达，包括内部和外部感觉毛细胞以及听觉神经节神经元。该蛋白质主要显示出线粒体定位。斑马鱼直系同源物在早期发育过程中广泛表达，后来在顶盖、鳃弓和发育中的耳朵中表现出更有限的表达。这些发现与蛋白质听觉功能的作用相一致。

▼ 基因功能

通过重组蛋白的体外分析，Leszczyniecka 等人（2002）发现 PNPT1 是一种磷酸依赖的 3-prime-to-5-prime RNA 核酸外切酶，在 RNA 底物降解过程中产生核苷酸二磷酸，但不产生核苷酸单磷酸。在人转移性黑色素瘤细胞系中，干扰素-β（参见 IFNB1；147640）诱导 PNPT1 的表达，并且 PNPT1 的表达抑制黑色素瘤细胞集落的形成。

通过对 PNPT1 启动子的突变分析，Leszczyniecka 等人（2003）发现，在人黑色素瘤细胞系中，IFNB 刺激的 PNPT1 表达需要包含干扰素刺激调节元件（ISRE）和 SP1（189906）元件的区域，但 GAS 元件和 IFN 调节因子 1不需要（IRF1；147575）结合位点。电泳迁移率变动测定表明 ISGF3 复合物（参见 ISGF3G；147574）结合 ISRE，并且 IFNB 刺激增加 ISGF3 结合。在人纤维肉瘤细胞系中，PNPT1 mRNA 水平和启动子活性被 IFNB 刺激约 3.5 倍，但在 JAK（参见 JAK1；147795）-STAT（参见 STAT1；600555）信号传导缺陷的细胞系中则不然。 IFNB不影响PNPT1 mRNA稳定性，并且PNPT1上调不需要蛋白质合成，表明PNPT1是早期IFN反应基因。

迪尔等人（2018）描述了单细胞水平上高度不稳定的天然线粒体双链 RNA（mtdsRNA）物种的存在，并确定了降解体成分 mtRNA 解旋酶 SUV3（605122）和多核苷酸磷酸化酶 PNPase（PNPT1）在限制水平方面的关键作用线粒体双链RNA。任一酶的丢失都会导致 mtdsRNA 大量积累，并以 PNPase 依赖性方式逃逸到细胞质中。该过程涉及 MDA5（606951）驱动的抗病毒信号通路，可触发 I 型干扰素反应。与这些数据一致的是，编码 PNPase 的 PNPT1 基因携带亚型突变的患者表现出 mtdsRNA 积累，同时干扰素刺激基因和其他免疫激活标志物上调。 PNPase 定位于线粒体膜间隙和基质，表明它在阻止 mtdsRNA 的形成和释放到细胞质中具有双重作用。这反过来又阻止了有效的先天免疫防御机制的激活，而这些机制的进化目的是保护脊椎动物免受微生物和病毒的攻击。

刘等人（2018）发现细胞凋亡过程中的 mRNA 衰减需要线粒体外膜透化（MOMP），并且在人 HCT116 和 Jurkat 细胞中发生在 MOMP 之后。进一步的研究表明，PNPT1在细胞凋亡过程中从线粒体中释放出来，转移到细胞质中，与poly（A） RNA结合，并引起mRNA降解和细胞凋亡。作者发现，3-prime 末端茎环是许多非编码 RNA（ncRNA）的特征，可阻止 PNPT1 介导的降解，并可能导致非 Poly（A） ncRNA 在细胞凋亡过程中对加速衰退具有相对抵抗力。 HCT116 和 HeLa 细胞中 PNPT1 敲低可抑制 mRNA 衰减和细胞死亡。敲除分析还表明，PNPT1 和 DIS3L2（614184）（一种在 RNA 衰变后期发挥作用的核糖核酸外切酶）在细胞凋亡 RNA 衰变中发挥非冗余作用，并在同一途径中顺序发挥作用。 DIS3L2（而非 PNPT1）导致细胞凋亡过程中组蛋白 mRNA 的消耗。

▼ 基因结构

莱斯兹涅卡等人（2003）确定 PNPT1 基因包含 28 个外显子，跨度约为 54 kb。启动子区域没有 TATA 或 CAAT 元件，但有 ISRE、GAS 元件和 IRF1 结合位点。 PNPT1 的 3-prime UTR 富含 AU，并包含 4 个 AUUUA 基序。

▼ 测绘

通过辐射杂交和基因组序列分析，Leszczyniecka 等人（2003）将 PNPT1 基因对应到染色体 2p16.1-p15。他们在染色体 3p26.1 和 7q31.31 上发现了 PNPT1 假基因。

▼ 分子遗传学

联合氧化磷酸化缺陷 13

Vedrenne 等人在 2 名摩洛哥同胞中，由近亲父母出生，患有联合氧化磷酸化缺陷 13（COXPD13；614932）（2012）鉴定出 PNPT1 基因中的纯合突变（Q387R; 610316.0001）。患者患有严重的脑肌病，在婴儿后期出现严重肌张力低下和运动异常。生化研究表明，该突变损害了几种RNA物种向线粒体的正常输入，并引起线粒体的缺陷，导致线粒体呼吸链缺陷。

迪尔等人（2018）研究了 4 名患者，其中包括 Vedrenne 等人报告的 1 名同胞（2012），患有线粒体疾病和 PNPT1 基因双等位基因突变；其中 4 个突变是新突变（610316.0005-610316.0008）。所有 4 名患者的成纤维细胞均显示线粒体双链 RNA 的积累。

Rius 等人在 7 名不相关的 COXPD13 患者中进行了研究（2019）鉴定了 PNPT1 基因中的双等位基因突变（参见例如 A507S, 610316.0003）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的。加上之前报告的患者，这使患者总数达到 24 名。作者鉴定了 22 种不同的致病性突变，其中一些是复发性的：A507S 存在于 27% 的家庭中，T531R 存在于 13% 的家庭中，R136H（ 610316.0005）占 13%。突变发生在整个基因中，包括错义、无义和剪接缺陷。一些患者的成纤维细胞显示线粒体 OXPHOS 复合物的蛋白质和活性水平不同程度降低。患者成纤维细胞还表现出异常加工的线粒体 RNA 转录物的异常积累，与 mtRNA 加工中的 PNPase 功能一致。 2 名患者的血样显示 I 型干扰素模式，但在成纤维细胞中未观察到这种模式。作者强调，正常的 OXPHOS 酶分析并不能排除 PNPT1 相关疾病的诊断，并且存在临床异质性。

Bamborschke 等人在一名患有 COXPD13 的女孩中，她是近亲父母所生（2021）发现了 PNPT1 基因中的纯合错义突变（P467S; 610316.0009）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母和未受影响的同胞中以杂合状态存在。该患者在婴儿期患有严重的神经发育退化和进行性继发性小头畸形。实验室检测显示干扰素评分增加，这与组成型 I 干扰素激活一致。班博施克等人（2021）得出的结论是，这种干扰素模式与先前的数据相结合，表明 PNPT1 缺陷导致双链 mRNA 在细胞质中积累，与 Aicardi-Goutieres 综合征中所见的情况一致（参见 225750）。

Alodaib 等人是 2 名兄弟，其父母均是无血缘关系的英裔澳大利亚人，患有 COXPD13（2017）鉴定了 PNPT1 基因中的复合杂合错义突变：（A510P, 610316.0012 和 Q254K, 610316.0013）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 1 名患者的成纤维细胞显示 PNPT1 mRNA 和蛋白质水平降低，与对照组相比，分别降低了 65% 和 80%。患者血细胞也显示 PNPT1 蛋白水平降低，但骨骼肌中的蛋白水平正常。患者成纤维细胞中不存在 PNPase 复合物，表明突变损害了复合物的组装。与对照组相比，成纤维细胞还表现出线粒体蛋白缺陷以及 OXPHOS 缺陷，复合物 I、III 和 IV 的水平和活性降低。值得注意的是，患者骨骼肌没有表现出这些 OXPHOS 异常。成纤维细胞中的 OXPHOS 缺陷可以通过表达野生型 PNPT1 来挽救，但不能完全通过任何一种错义变体来挽救，这表明它们会损害 PNPT1 功能。

常染色体隐性耳聋 70

von Ameln 等人通过对常染色体隐性耳聋 70（DFNB70; 614934）摩洛哥家族进行纯合性作图，然后进行候选基因分析（2012）鉴定出 PNPT1 基因中的纯合突变（E475G; 610316.0002）。该突变蛋白在 HEK293T 细胞中表达稳定，并显示出正常的线粒体定位，但在细菌、酵母和哺乳动物细胞中的体外研究表明，该突变导致功能低下的蛋白，导致 PNPase 三聚化紊乱和线粒体 RNA 输入受损。研究结果表明 PNPT1 在听觉功能中发挥作用。

Eaton 等人在 2 名 DFNB70 兄弟中发现了成年发病的神经变性（2018）鉴定了 PNPT1 基因中的复合杂合突变（610316.0014 和 610316.0015）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这些患者在婴儿期就患有孤立性严重先天性感音神经性听力损失，并且几十年来一直保持稳定。四十多岁的时候，他们都患上了一种神经退行性疾病，其特征是步态共济失调，导致行走能力丧失、肌张力障碍、进行性认知能力下降、视神经萎缩、音调异常和精神障碍。该家族中较晚出现的其他症状表明其他患有 DFNB70 的人可能在成年后期有患多系统疾病的风险，这表明存在 PNPT1 相关疾病表现的表型谱。

常染色体显性脊髓小脑共济失调 25

Ste血管非炎性蛋白等人最初报道了患有脊髓小脑共济失调 25（SCA25; 608703）的法国家庭（SAL-360）的受影响成员（2004）以及患有 SCA25 的澳大利亚家庭（A1 家庭）的受影响成员，Barbier 等人（2022）鉴定了 PNPT1 基因中的杂合剪接位点突变（610316.0010 和 610316.0011）。这些突变是通过全外显子组和全基因组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，但在 gnomAD 数据库中不存在。尽管有证据表明外显率不完全且表达性可变，但这些突变在家族中随疾病而分离。对患者细胞的分析表明，突变导致 S1 RNA 结合域过早终止。对 796 个患有共济失调的法国家庭进行的 PNPT1 筛查发现，在 23 岁时患有早发性耳聋和步态共济失调的个体（家族 461）的 S1 RNA 结合域中存在杂合移码变异（c.2091delA；Lys697AsnfsTer6）该变异遗传自患者86岁未受影响的父亲。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 PNPT1 蛋白水平大幅下降，表明异常截短的蛋白发生后降解。与对照组相比，患者成纤维细胞没有显示出线粒体呼吸链活性受损的证据。对 2 名不相关患者的外周血淋巴细胞的分析显示，与对照组相比，干扰素刺激基因（ISG）的转录显着增加，与 I 型干扰素反应一致。巴比尔等人（2022）假设 PNPT1 变异会导致线粒体 RNA 异常积累，随后渗漏到细胞质中，可能触发 I 型干扰素反应，导致神经炎症，导致神经元功能障碍或神经元丢失。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、GLN387ARG

Vedrenne 等人发现，2 名摩洛哥同胞因近亲结婚而患有早发性脑肌病，原因是联合氧化磷酸化缺陷 13（COXPD13；614932）（2012）在 PNPT1 基因的外显子 13 中鉴定出纯合 1160A-G 转换，导致高度保守残基处的 gln387 到 arg（Q387R）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者成纤维细胞显示出正常 PNPase 水平的约 50% 至 60%，表明突变使突变蛋白不稳定。患者细胞的免疫印迹分析显示不存在 PNPase 三聚体，表明该突变改变了蛋白质的多聚化。与对照相比，患者细胞还显示 5S rRNA（180420）和 RNase 线粒体 RNA 加工（MRP）相关 RNA 输入线粒体的量显着减少；在用 PNPT1 的 siRNA 敲低的对照细胞中也观察到了类似的结果。患者细胞的线粒体也出现减少。野生型 PNPT1 在患者细胞中的过度表达挽救了这些缺陷。

Vedrenne 等人研究的男性患者（2012） Dhir 等人报告时年仅 13 岁（2018），他发现患者成纤维细胞中积累了线粒体双链 RNA。

.0002 耳聋，常染色体隐性遗传 70
PNPT1、GLU475GLY

von Ameln 等人在 3 名摩洛哥同胞中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传非综合征性耳聋 70（DFNB70；614934）（2012）鉴定了纯合 1424A-G 转变，导致 glu475（E475G）处的甘氨酸取代，这是第二个 RNase-PH 结构域中高度保守的残基。该突变在家族中与耳聋分离，并且在多个对照数据库中未发现。该突变蛋白在 HEK293T 细胞中表达稳定，并显示出正常的线粒体定位，但在细菌、酵母和哺乳动物细胞中的体外研究表明，该突变导致功能低下的蛋白，导致 PNPase 三聚化紊乱和线粒体 RNA 输入受损。

.0003 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、ALA507SER

Slavotinek 等人在一名具有复杂神经表型（COXPD13; 614932）的男孩（MCA350）中进行了研究（2015）鉴定了 PNPT1 基因中的复合杂合变异：c.1519G-T 颠换（c.1519G-T，NM_033109.4），预测 ala507-to-ser（A507S）取代，以及 G-to-A外显子 5 剪接受体位点的转变（c.401-1G-A；610316.0004）。这些变异是通过外显子组测序发现的，并根据 dbSNP（版本 135）和 1000 基因组计划数据库进行过滤。每个变异都遗传自未受影响的父母。没有进行变体的功能研究。该患者具有复杂的表型，包括肌张力低下、发育迟缓、癫痫发作、顽固性肌阵挛性癫痫、严重的感音神经性听力损失、单侧脉络膜视网膜缺损、视神经萎缩和皮质视力障碍。脑成像显示白质减少、脑回简化、胼胝体和视束变薄。斯拉沃蒂内克等人（2015）指出，其他 PNPT1 突变患者中也报告了一些特征，包括听力损失和脑病，尽管之前没有报道过眼部表现（在 Slavotinek 等人（2015）的文章中，剪接受体位点突变在正文中给出为 c.401-1G-A，在正文中给出为 c.404-1G-A 和 c.401-1G-A图 2e；Slavotinek（2015）确认 c.401-1G-A 是正确的。）

迪尔等人（2018）在一名诊断为线粒体疾病（COXPD13）的女孩中，鉴定出复合杂合性中的 A507S 变异与 PNPT1 基因中的 c.1495G-C 颠换，导致 gly499 至 arg 突变（G499R；610316.0008）。该患者患有肌张力低下、眼球运动异常、感觉神经病变、耳聋和脑白质营养不良，7 岁时仍存活。脑部 MRI 显示髓鞘形成延迟和胼胝体异常。 NMR 光谱显示乳酸没有升高。干扰素评分升高至 2.997（对照组平均值 2.466）。该孩子的成纤维细胞呼吸链活动正常，乳酸没有升高。

Rius 等人在 3 名患有 COXPD13 的无关患者（P2、P7 和 P8）中（2019）鉴定了复合杂合性中的 A507S 突变与 PNPT1 基因（Val607LysfsTer21 或 T531R）中的其他错义或移码突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的。结合之前报道的总共 24 名患有 COXPD13 的患者，作者发现 A507S 存在于 27% 的家庭中。

.0004 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、IVS4AS、G-A、-1

用于讨论 PNPT1 基因中外显子 5（c.401-1G-A，NM_033109.4）剪接受体位点中 G 到 A 的转变，该基因在具有复杂神经表型的患者中以复合杂合状态被发现斯拉沃蒂内克等人（2015），参见 610316.0003（在 Slavotinek 等人（2015）的文章中，剪接受体位点突变在正文中给出为 c.401-1G-A，在正文中给出为 c.404-1G-A 和 c.401-1G-A图 2e；Slavotinek（2015）确认 c.401-1G-A 是正确的。）

.0005 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、ARG136HIS

在一名被诊断患有线粒体疾病（COXPD13; 614932）的患者中，Dhir 等人（2018）鉴定了 PNPT1 基因中 c.407G-A 转变的纯合性，导致 arg136 到 his（R136H）氨基酸取代。预计该突变会消除活性位点。患者为男婴，患有宫内发育迟缓、先天性白内障、喂养困难、耳聋、躯干肌张力低下和眼球震颤。脑部 MRI 显示壳核和基底神经节异常。代谢检查在核磁共振波谱上显示出乳酸峰。该患者血浆乳酸升高，肌肉和成纤维细胞存在多种呼吸链缺陷。他2岁时去世。

.0006 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、SER70PRO

Dhir 等人在患有线粒体疾病（COXPD13; 614932）的患者中（2018）鉴定了 PNPT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.208T-C 转换导致密码子 70（S70P）处丝氨酸到脯氨酸取代，以及 c.2137G-T 颠换导致asp713-tyr（D713Y）替换（610316.0007）。患者出现躯干肌张力低下、眼球震颤、发育迟缓、感音神经性耳聋和下肢肌张力低下。脑部 MRI 显示髓鞘形成延迟。 MRI 光谱显示乳酸峰，血液和脑脊液乳酸升高证实了这一点。 CSF 显示高新蝶呤（101 nmol/l）。干扰素评分升高至4.138（对照组平均值2.466），患者成纤维细胞存在多种呼吸链缺陷。

.0007 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、ASP713TYR

讨论 PNPT1 基因中的 c.2137G-T 颠换，导致 asp713-to-tyr（D713Y）取代，这是在合并氧化磷酸化缺陷 13（COXPD13; 614932）患者的复合杂合性中发现的迪尔等人（2018），参见 610316.0006。

.0008 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、GLY499ARG

讨论 PNPT1 基因中的 c.1495G-C 颠换，导致 gly499 至 arg（G499R）取代，这种情况在合并氧化磷酸化缺陷 13（COXPD13; 614932）患者的复合杂合性中发现，通过迪尔等人（2018），参见 610316.0003。

.0009 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、PRO467SER

Bamborschke 等人在一名近亲结婚的女孩中发现了氧化磷酸化缺陷 13（COXPD13；614932）（2021）鉴定了 PNPT1 基因中 c.1399C-T 转换（c.1399C-T，NM_033109.4）的纯合性，导致第二个 RNase 中高度保守的残基处发生 pro467 到 Ser（P467S）的取代PH 核心域。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在患者父母和未受影响的同胞中以杂合状态存在。它不存在于任何公共变体数据库中。分子模型表明 P467S 突变导致蛋白质不稳定。

.0010 脊髓小脑性共济失调 25
PNPT1、IVS24DS、A-G、+3

法国一个大家族（SAL-360）的 6 名受影响成员患有脊髓小脑性共济失调 25（SCA25；608703），最初由 Ste血管非炎性蛋白等人报道（2004），巴比尔等人（2022）鉴定了 PNPT1 基因内含子 24 中的杂合 A 到 G 转变（c.2069+3A-G, NM_033109.5），预计会导致剪接缺陷。该突变是通过全外显子组和全基因组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，但在 gnomAD 数据库中不存在。尽管有证据表明外显率不完全，因为一名突变携带者显然未受影响，而另一名突变携带者后来出现了轻微特征，但该突变与该疾病在家族中是分离的。该突变位于该家族中先前绘制的 SCA25 候选区域内。对患者细胞的分析表明，该突变导致外显子 25 跳跃的异常剪接，导致 S1 RNA 结合域发生移码和过早终止（Gln672ArgfsTer18）。虽然没有观察到无义介导的 mRNA，但蛋白质印迹分析显示 PNPT1 蛋白水平大幅下降，表明异常截短的蛋白发生后降解。与对照组相比，患者成纤维细胞没有显示出线粒体呼吸链活性受损的证据。然而，对其中 1 名患者外周血淋巴细胞的分析显示，与对照组相比，干扰素刺激基因（ISG）的转录显着增加，这与 I 型干扰素反应一致。巴比尔等人（2022）在报告中将突变称为 c.2069+3A-G 和 c.2069+3T-C； Barbier（2022）确认 c.2069+3A-G 是正确的名称。

.0011 脊髓小脑性共济失调 25
PNPT1、IVS24AS、C-G、-3

Barbier 等人在患有脊髓小脑性共济失调 25（SCA25; 608703）的澳大利亚家族（A1 家族）的 3 代 6 名受影响个体中（2022）在 PNPT1 基因的内含子 24 中鉴定出杂合的 C 到 G 颠换（c.2014-3C-G, NM_033109.5），预计会导致剪接缺陷。该突变是通过连锁分析、全外显子组和全基因组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，但在 gnomAD 数据库中不存在。尽管有证据表明外显率不完全，因为 3 名未受影响的家庭成员也携带该突变，但该变异与该疾病在家庭中分离。对患者细胞的分析表明，该突变导致剪接缺陷、移码和过早终止（Gln672SerfsTer6）。蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，PNPT1 蛋白水平降低，并且有无义介导的 mRNA 衰减的证据。

.0012 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、ALA510PRO

Alodaib 等人在 2 名兄弟中发现，他们的父母都是无血缘关系的英裔澳大利亚人，患有联合氧化磷酸化缺陷 13（COXPD13；614932）（2017）鉴定了 PNPT1 基因中的复合杂合错义突变：外显子 19 中的 c.1528G-C 颠换，导致 ala510-to-pro（A510P）替换，以及外显子 9 中的 c.760C-A 颠换，导致gln254 替换为 lys（Q254K；610316.0013）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 1 名患者的成纤维细胞显示 PNPT1 mRNA 和蛋白质水平降低，与对照组相比，分别降低了 65% 和 80%。患者血细胞也显示 PNPT1 蛋白水平降低，但骨骼肌中的蛋白水平正常。患者成纤维细胞中不存在 PNPase 复合物，表明突变损害了复合物的组装。与对照组相比，成纤维细胞还表现出线粒体蛋白缺陷以及 OXPHOS 缺陷，复合物 I、III 和 IV 的水平和活性降低。值得注意的是，患者骨骼肌没有表现出这些 OXPHOS 异常。成纤维细胞中的 OXPHOS 缺陷可以通过表达野生型 PNPT1 来挽救，但不能完全通过任何一种错义变体来挽救，这表明它们会损害 PNPT1 功能。

.0013 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、GLN254LYS

讨论 PNPT1 基因外显子 9 中的 c.760C-A 颠换，导致 gln254 至 lys（Q254K）取代，这种情况在 2 名合并氧化磷酸化缺陷 13（COXPD13；COXPD13； 614932），作者：Alodaib 等人（2017），参见 610316.0012。

.0014 耳聋，常染色体隐性遗传 70，伴有成人神经退行性疾病
PNPT1、MET745THR

Eaton 等人在 2 名患有常染色体隐性遗传性耳聋的兄弟中发现了成年发病的神经变性（DFNB70; 614934）（2018）鉴定了 PNPT1 基因中的复合杂合突变：c.2234C-T 转换（c.2234C-T，NM_033109.4），导致保守残基处的 met745 到 thr（M745T）取代，以及1-bp 重复（c.1748dupA；610316.0015），导致移码和提前终止（Glu584GlyfsTer17）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计移码突变会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。 M745T 在gnomAD 中曾经以杂合状态存在（频率为4.083 x 10（-6）），而c.1748dupA 在gnomAD 中不存在。兄弟俩有一个同样受到影响的妹妹，但她无法参加研究。这些患者在婴儿期就患有孤立性严重先天性感音神经性听力损失，并且几十年来一直保持稳定。四十多岁的时候，他们都患上了一种神经退行性疾病，其特征是步态共济失调，导致行走能力丧失、肌张力障碍、进行性认知能力下降、视神经萎缩、音调异常和精神障碍。

.0015 耳聋，常染色体隐性遗传 70，伴有成人神经退行性疾病
PNPT1，1-BP DUP，1748A

为了讨论 PNPT1 基因中的 1-bp 重复（c.1748dupA），预计会导致移码和提前终止（Glu584GlyfsTer17），在 2 名患有常染色体隐性耳聋的同胞中发现了复合杂合状态 - 70 成人 - Eaton 等人提出的神经变性发作（参见 DFNB70；614934）（2018），参见 610316.0014。

.0016 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、MET485VAL

Hosseini Bereshneh 等人在一名近亲结婚的伊朗患者中发现了合并氧化磷酸化缺陷 13（COXPD13; 614932）（2021）鉴定了 PNPT1 基因外显子 18 中 c.1453A-G 转换（c.1453A-G, NM_033109.4）的纯合性，导致 met485 到 val（M485V）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母体内以携带者状态存在。该突变不存在于 ExAC、dbSNP、ESP、1000 Genomes Project 和 Iranome 数据库中，但存在于 gnomAD 数据库中，等位基因频率为 0.000008。分子模型表明该蛋白可能改变 PNPT1 蛋白的活性位点。

.0017 联合氧化磷酸化缺陷 13
PNPT1、3-BP INS、1579GAT

Pennisi 等人在一名近亲结婚的患者（患者 2）中发现了氧化磷酸化缺陷 13（COXPD13；614932）（2022）在 PNPT1 基因中鉴定出纯合 3 bp 插入（c.1579_1580GAT），导致 tyr527 到 ter（Y527X）替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。 dbSNP 和 gnomAD 数据库中不存在该突变。未进行功能研究。