短综合症

身材矮小、伸展过度、疝气、眼压低、RIEGER 异常和出牙延迟
部分脂肪营养不良，伴有 RIEGER 异常和身材矮小

有证据表明短综合征可能是由染色体 5q13 上 PIK3R1 基因（171833） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

“短，”该综合征的助记名称是缩写词：S = 身材； H = 关节过度伸展或疝气（腹股沟）或两者兼而有之； O = 眼部凹陷； R = 里格异常； T = 出牙延迟。这个名字是由 Gorlin（1975） 命名的，他描述了两兄弟的这种综合症。

戴门特等人（2013） 指出，SHORT 综合征的首字母缩略词中列出的特征并未涵盖全部临床表型，其中可能包括可识别的面部格式塔，包括三角形面容、面部脂肪缺乏、鼻翼发育不良且鼻小柱悬垂，以及几乎普遍存在的部分脂肪营养不良、胰岛素抵抗、肾钙质沉着症和听力缺陷。值得注意的是，对于患有短路综合征的个体来说，发育里程碑和认知都是正常的。

▼ 临床特征

森森布伦纳等人（1975） 描述了一名 6 岁女孩，患有 Rieger 异常、身材矮小、面部和上肢部分脂肪营养不良。她还患有牙萌出延迟、骨龄延迟和关节过度伸展等问题。 Gorlin（1975） 报告了 2 个兄弟的情况相同，一个 11 ，一个 4 岁。 Gorlin（1975） 认为常染色体隐性遗传是因为一对父母可能存在近亲结婚。

阿尔斯科格等人（1983） 描述了来自挪威罗弗敦群岛的一个家庭，其中 3 代中有 4 人从婴儿期起就患有非进行性脂肪营养不良，主要影响面部和臀部。受影响的人还患有 Rieger 异常、中面部发育不全、骨龄迟缓和毛少症。 2 姐妹中，1 人在 55 岁时患有葡萄糖不耐症，另一人在 39 岁时患有胰岛素缺乏性糖尿病。阿尔斯科格等人（1983） 认为，他们家族中的这种疾病与短综合症不同，因为他们的患者没有关节过度活动，而且脂肪营养不良程度较轻。

托列洛等人（1985）报道了一名患有矮综合症的患者，其特征是脂肪萎缩、言语发育迟缓、指趾畸形和身材矮小。该男孩还患有耳聋，作者指出，此前在短路综合征中并未报道过这种情况。斯特拉顿等人（1989）报道了一对兄妹患有身材矮小、骨龄延迟、发育迟缓、先天性髋关节脱位和虹膜角膜异常，并在出生时或出生后不久出现青光眼。许多特征与短综合症相似，但不存在三角脸和脂肪萎缩。

施温山德尔等人（1993） 描述了一个具有 SHORT 综合征大部分典型特征的女孩，她在 14 岁时出现非酮症高血糖。 16.5岁时，被诊断出患有严重胰岛素抵抗的糖尿病。患者从小就患有部分脂肪营养不良、巨角膜和一张奇特的早衰样脸。 6岁时，发现双侧感音神经性听力损失。

边缘等人（1994） 还描述了短路综合征中的胰岛素抵抗糖尿病。他们认为，脂肪组织中胰岛素受体的功能缺陷可能解释了这种疾病中脂肪储存不足的原因。

银行家等人（1995） 描述了一个英国家庭的 3 名成员和一名无关的澳大利亚女孩的三角形脸、深陷的眼睛、小颌、小面部骨骼和狭窄的身体结构之间的关联。澳大利亚女孩和英国母亲均未发现虹膜基质；这位英国妇女的儿子也患有感音神经性耳聋。银行家等人（1995） 指出，尽管所有 4 名患者的身高均低于正常高度，并且没有表现出关节过度伸展，但该症状复合体与矮综合征相似。 Reardon 和 Temple（2008） 报道称，Bankier 等人报告的一名女性患者（1995） 成年后患上肾钙质沉着症。该患者的儿子在新生儿期被诊断为短综合征，2个月大时出现肾钙质沉着症，血清和尿钙升高。

佐尔格等人（1996） 描述了一名 9 岁的意大利男孩，患有身材矮小、部分脂肪营养不良、轻微面部异常、关节轻度过度伸展、眼部凹陷、Rieger 异常、言语发育和牙齿萌出延迟。由于父亲和妹妹与原告表现出惊人的相似性，佐尔格等人（1996）提出了该家族中具有可变表达的常染色体显性基因。妹妹患有双侧对称的晶状体混浊，这一特征以前在受影响的受试者或其亲属中未曾报道过。佐尔格等人（1996） 认为 Aarskog 等人报道的疾病（1983） 也是同样的疾病。

布罗茨基等人（1996） 将先天性青光眼添加为 SHORT 综合征的一个特征。他们的患者是一名 9 岁男孩，出生时角膜增大、浑浊、Rieger 异常、眼压升高。他还患有双侧感音神经性听力损失、身材矮小和轻度发育迟缓。脸呈三角形，额头突出，眼窝深陷，鼻翼薄，中下脸比例较小。面部和胸部皮下脂肪减少，双手皮肤薄、干燥、有皱纹，呈现出早衰的外观。据报道，一位叔叔也有类似的外表。

科尼格等人（2003） 描述了一对母子，她们身材矮小，早衰相，Rieger 异常，出牙延迟，轻度发育迟缓，特别是言语迟缓，体格轻微，缺乏皮下脂肪。母亲的口服葡萄糖耐量测试表明存在胰岛素抵抗，而儿子 2 岁时的测试结果正常。 Koenig 等人在审查了短路综合征的报告病例后（2003）得出的结论是，5个不同代际的家族病例、男性和女性患者受到同样的影响、男性到男性的遗传支持常染色体显性遗传，在受影响的同胞和未受影响的父母的病例中可能存在种系嵌合。

Reardon 和 Temple（2008） 报道了 3 名患者，其中包括 Bankier 等人先前报道的一对母子（1995），临床诊断为短综合征，所有患者均出现肾钙质沉着症。其中两名患者在婴儿期患有肾钙质沉着症，并且还表现出血清和尿钙升高。 Reardon 和 Temple（2008） 推测钙代谢紊乱可能是之前未报道的 SHORT 综合征的一个特征。

雷斯等人（2011） 研究了一名被诊断患有短路综合征的 6 岁白人女孩，其眼部特征包括 Rieger 异常、先天性青光眼、小角膜和眼球震颤。她身材矮小，体重增加缓慢，患有大头畸形，关节过度伸展，牙齿萌出延迟，上躯干和头部皮下脂肪减少，面部特征畸形，包括额头突出、眼睛凹陷、下巴小和鼻孔发育不全。 。她的听力正常，手脚较小，结构正常，脐部被描述为“有点浮肿”。皮肤轻度增加。脑部 MRI 显示结构正常。

阿维拉等人（2016） 回顾了 32 名个体的临床特征，其中包括 8 名新确定的经基因证实患有 SHORT 综合征的患者。 SHORT 缩写中描述的主要特征并不普遍存在，只有一半（52%） 拥有 4 个或更多经典特征。最常见的特征包括宫内和产后生长受限、脂肪萎缩和特征性面部完形，其特征是前额突出、三角脸、眼睛深陷、鼻翼发育不全、面中部发育不全、下巴小、耳朵低等。和下垂的嘴。 29例中仅10例发现关节过度伸展或腹股沟疝，30例中仅13例发现Rieger异常，尽管有些患者存在其他前房缺陷。 17 名患者中有 13 名发现胰岛素抵抗，14 名患者中有 9 名发现糖尿病。3 名患者患有心脏异常，5 名患者患有感音神经性耳聋。阿维拉等人（2016） 的结论是，需要监测的疾病的主要特征包括脂肪萎缩和胰岛素抵抗，短综合征的次要特征应包括出牙延迟、皮肤薄皱纹、言语延迟、感音神经性耳聋、关节过度伸展和腹股沟疝。

▼ 细胞遗传学

Karadeniz 等人在患有 Rieger 综合征（180500） 和多囊卵巢（参见 184700） 的母亲和表现出 SHORT 综合征的儿子中（2004） 鉴定了 t（1;4）（q31.2;q25） 易位。由于丽格综合征可能是由染色体 4q25 上的 PITX2 基因（601542） 突变引起的，Karadeniz 等人（2004） 表明这两种综合征可能代表反映该基因可变表达的单一病症。

Reis 等人在一名 6 岁白人女孩中发现了包括 SHORT 综合征在内的全部特征，其中 PITX2 筛查显示序列和拷贝数正常（2011） 鉴定了染色体 14q22.1-q22.2 上 2.263-Mb 缺失的杂合性，包括 BMP4（112262） 和其他 13 个基因。最小删除间隔为 chr14:51,402,258-53,665,008，最大间隔为 chr14:51,400,039-53,667,259（NCBI36）。定量 PCR 证实 BMP4 的 1 个拷贝被删除，并且 OTX2 基因（600037） 的两个拷贝都存在。该患者的母亲患有高度近视，但眼部和全身特征正常，没有显示出 BMP4 缺失的证据；未受影响的父亲无法接受检测。雷斯等人（2011） 表明 SHORT 综合征可能是一种连续基因缺失综合征，除了 BMP4 之外还需要删除 1 个或多个其他基因。

▼ 分子遗传学

Thauvin-Robinet 等人通过对 2 名不相关的 SHORT 综合征患者进行全外显子组测序（2013） 鉴定了 PIK3R1 基因的从头突变（171833.0002 和 171833.0003）。在来自 3 个家庭的另外 4 名受影响个体中筛查 PIK3R1 突变，其中包括 Bonnel 等人先前研究的一名患者（2000），揭示了所有 4 名患者的复发性替代（R649W；171833.0004）。索文-罗宾内特等人（2013） 然后在一个异质临床组中对 PIK3R1 进行了测序，该组由另外 14 名不相关的个​​体组成，这些个体患有严重的胰岛素抵抗和/或与畸形特征和生长迟缓相关的全身性脂肪萎缩，这些个体之前没有被诊断为短综合征，并且已知的突变呈阴性。脂肪营养不良相关基因。 14 名患者中，有 3 名患者存在 PIK3R1 突变，其中 1 名患者出现 R649W 重复替换，另一名患者在 R649（171833.0005） 处出现 1 bp 重复。

在一个患有短路综合症的挪威第三代家庭中，最初由 Aarskog 等人描述（1983），Chudasama 等人（2013） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 PIK3R1 基因（R649W） 中的杂合错义突变，该突变与家族中的疾病分离，并且在 340 名挪威对照中未发现。对患有短路综合症的德国母子进行 DNA 桑格测序，最初由 Koenig 等人报道（2003），揭示它们也是 PIK3R1 R649W 突变的杂合子。单倍型分析显示，这两个家族的突变存在于不同的背景，表明它们源于两个孤立的突变事件。

戴门特等人（2013） 对一名患有 SHORT 综合征的女孩及其未受影响的父母进行了全外显子组测序，并发现了与疾病分离的 PIK3R1 基因（171833.0006） 中的移码突变。对另外 3 个矮型先证者的 PIK3R1 分析显示，来自英国家庭的一位受影响的母亲和 2 个儿子中存在 R649W 突变，最初由 Bankier 等人报道（1995） 并由 Reardon 和 Temple（2008） 以及另一名患者进行了重新研究。在第三名患者中发现了 PIK3R1 无义突变。 Reardon 和 Temple（2008） 之前对一名被诊断患有 SHORT 综合征的 10 岁男孩进行了研究，全外显子组测序未检测到致病变异； PIK3R1 的覆盖率非常好，并且没有任何结构变异的证据。戴门特等人（2013） 指出，尽管这个男孩表现出短路综合症的几个核心特征，但他的面部特征似乎与突变阳性个体不同。作者认为，短综合症是一种高度特异性的诊断，在很大程度上依赖于面部格式塔。

关联待确认

有关 SHORT 综合征与 PRKCE 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 176975.0001。