短肋胸廓发育不良 15 伴多趾症； SRTD15

有证据表明短肋胸廓发育不良 15 伴多指畸形（SRTD15） 是由染色体 2p21 上 DYNC2LI1 基因（617083） 的复合杂合突变引起。

▼ 说明

伴有或不伴有多指畸形的短肋胸廓发育不良（SRTD） 是指一组常染色体隐性遗传性骨骼纤毛病，其特征为胸廓狭窄、肋骨短、管状骨缩短和“三叉戟”骨。髋臼顶的外观。 SRTD 包括 Ellis-van Creveld 综合征（EVC） 和以前称为 Jeune 综合征或窒息性胸廓营养不良（ATD）、短肋多指综合征（SRPS） 和 Mainzer-Saldino 综合征（MZSDS） 的疾病。多指畸形的存在情况各不相同，并且各种形式的 SRTD 存在表型重叠，其内脏畸形和干骺端外观有所不同。非骨骼受累包括唇裂/腭裂以及主要器官的异常，例如大脑、眼睛、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、肠和生殖器。某些形式的 SRTD 在新生儿期是致命的，因为胸腔严重受限导致呼吸功能不全，而其他形式则与生命相容（Huber 和 Cormier-Daire，2012 年和 Schmidts 等人，2013 年总结）。与颅外胚层发育不良（Sensenbrenner 综合征；参见 CED1, 218330）存在表型重叠。

SRTD15 的特点是胸腔狭窄、口腔和心血管异常、长骨短、轴后多指畸形以及其他先天性异常。据报道，特征和严重程度存在相当大的差异，一些受影响的个体在出生后不久就死亡，而另一些则活到成年，即使在同一家庭中也是如此。

有关伴或不伴多指畸形的短肋胸廓发育不良遗传异质性的讨论，请参阅 SRTD1（208500）。

▼ 临床特征

泰勒等人（2015） 研究了来自 3 个不相关的白人家庭的 3 个胎儿，这些胎儿通过产前超声鉴定，并分别在第 14、19 和 22 周进行选择性终止妊娠。产前超声检查结果包括长骨缩短、胎龄胸围减小以及多指畸形。未检测到其他明显的器官系统异常。 X线检查显示上肢和下肢多指，胸部狭长，水平肋骨非常短，一些骨骼元素缺乏骨化，干骺端边界不规则，有侧向尖刺。泰勒等人（2015） 指出，这些发现与由于 DYNC2H1 基因（603297; SRTD3, 613091） 或 WDR34 基因（613363; SRTD11, 615633） 突变而导致的 SRTD 病例中观察到的结果相似。

凯斯勒等人（2015） 报道了一个家庭，其中 3 名同胞患有羊水过多、胸廓狭窄、轴后六指畸形和面部畸形。第一个受影响的同胞是一名女婴，表现出会厌发育不全、手和右足轴后六指畸形、指甲发育不全、房室间隔缺损和肝脾肿大。独特的面部特征包括内眦赘皮和下斜的睑裂、低位耳朵、内侧唇裂、不对称的舌头和增生的牙龈。她的胸部发育不全，导致呼吸困难，她在出生后两天就去世了。在接下来的 3 次妊娠均以稽留流产结束后，第二个受影响的女孩出生了，她表现出相似的面部特征以及会厌发育不良、左手轴后六指畸形和短指畸形。她还患有胸腔狭窄和呼吸窘迫综合征，但两个月后康复了；她活到了成年，并生下了一个未受影响的儿子。第三位受影响的同胞是一名在 19 周时终止妊娠的胎儿。妊娠后，发现轴后六指畸形和明显的胸廓狭窄；胎儿还表现出内侧唇裂。母亲的下一次怀孕生下了一个未受影响的男孩。前 2 名受影响同胞的 X 光检查显示指骨呈锥形骨骺、干骺端发育不良、胸腔狭窄且肋骨短。凯斯勒等人（2015）指出，受影响的同胞的表型分为 EVC 和 Jeune 综合征。

尼西塔等人（2018） 重新评估了 2 名意大利姐妹，最初由 Digilio 等人报道（1997），患有短肢骨骼发育不良、口腔异常和轴后多指畸形。一位姐妹也有房室管缺陷，另一位姐妹表现出阴道积水和阴道闭锁，表明 EVC 和 Kaufman-McKusick 综合征的表型重叠（MKKS；236700）；然而，Digilio 等人（2004） 排除了两姐妹与 EVC 和 MKKS 已定位的染色体区域的联系。尼西塔等人（2018） 报道称，姐妹俩当时的年龄分别是 42 岁和 31 ，并且已经确定了受影响的远房表兄弟。姐姐（SC742D1）患有手和左足轴后多指、短指、指甲发育不良、胸廓狭窄、上唇中线裂、口系带、2颗下臼齿缺失；子宫积水在出生后不久就得到了矫正。妹妹（SC741D1）出现骨骼发育不良体征，包括胸廓拉长狭窄、肋骨短小、锁骨高短、先天性椎管狭窄短蒂、胸腰椎椎体楔入、手足双侧轴后多趾等；此外，她还有上唇中线切迹、口腔系带、1颗磨牙缺失，以及部分房室管缺损，但已通过手术矫正。除了患有多发性椎间盘突出症和轻度脊柱侧弯等脊柱问题外，她身体状况良好，并且生下了一个健康的孩子。 4岁男性亲属（BL1304-12）表现为大头畸形、中央唇裂、牙龈系带、牙齿发育不全、胸廓狭长、四肢中段缩短、双手轴后多指、第二和第三脚趾之间完全皮肤并指，指甲发育不良和马蹄肾。所有 3 名受影响者的身高均在 25 至 50 百分之间。

尼西塔等人（2018）报道了一位兄弟（MGM03-0553）和姐妹（MGM03-0552），年龄分别为23岁和16，肋骨短，胸廓狭窄，手脚双侧多指，四肢​​短小，身材矮小。第 25 至 50 个百分位。弟弟有多生牙和口腔系带，而妹妹则有中线唇裂和牙齿发育不全；两人均表现出心脏缺陷，兄弟患有主动脉缩窄，妹妹患有动脉导管未闭。尼西塔等人（2018）还报道了一名女婴（MGM14-1183），其四肢短小、双侧轴后多指、胸廓严重狭窄、左心室发育不全，在出生后第一个月因心肺问题死亡。

布赖森等人（2021） 报道了一名患有 SRTD 和先天性短肠的 3 岁女孩。出生时，她被发现患有四肢轴后多指畸形、四肢短、胸部狭长。 24小时内，她出现胆汁性呕吐，并被发现患有十二指肠旋转不良。剖腹探查时，观察到短小肠，从幽门到回盲瓣长 45 厘米，结肠正常。 4 个月大时的骨骼检查显示，额叶隆起、胸部小、水平肋骨缩短、髋臼顶水平、髂翼张开、骶髂切迹狭窄且有尖刺。轴后多指伴有右第五跖骨裂开和第五和第六指近端骨性指骨骨化。 39 个月大时，她出现了明显的身材矮小和体重偏低的情况，并逐渐戒掉肠外营养，只能忍受约三分之一的热量通过口服饮食并通过胃造口管进行肠内喂养。

▼ 分子遗传学

Taylor 等人对来自 3 个不相关的 SRTD 家庭的 3 个胎儿进行了研究（2015） 进行了外显子组测序，并鉴定了 DYNC2LI1 基因（617083.0001-617083.0005） 中错义、无义和剪接位点突变的复合杂合性，这些突变在有亲代 DNA 的 2 个家族中与疾病分离。

Kessler 等人通过 SRTD 对 3 名同胞中的 1 名进行全外显子组测序（2015） 鉴定了 DYNC2LI1 基因中无义突变（R208X; 617083.0006） 和错义突变（T221I; 617083.0007） 的复合杂合性。错义突变以杂合性的形式存在于患者未受影响的母亲、兄弟和儿子中；无法获得她健康父亲和另外 2 名受影响同胞的 DNA。 858 条对照染色体或 ExAC 数据库中均不存在突变。

尼西塔等人（2018） 研究了一组由 25 名不相关的患者组成的队列，这些患者的特征符合或提示 EVC，这些患者的 EVC（604831）、EVC2（607261） 和 WDR35（613602） 基因突变呈阴性。一名 4 岁男性先证者（BL1304-12） 的全外显子组测序揭示了 DYNC2LI1 基因突变的复合杂合性，包括之前报道的 T211I 错义突变和 M1？突变（617083.0008）。他受影响的第二个表兄弟，最初由 Digilio 等人报道的两个意大利姐妹，已经被移除（1997），也都是突变的复合杂合子，在大约 800 个内部群体匹配的外显子组中没有发现这两种突变。对其余 24 名患者进行 DYNC2LI1 和 67 个其他 EVC 候选基因突变筛查，发现 2 名同胞（MGM03-0553 和 MGM03-0552）为 T221I 复合杂合子和无义突变（V141X；617083.0009），以及一名女婴（MGM14） -1183），在出生后第一个月死亡，并且是移码（617083.0010）和剪接位点（617083.0011）突变的复合杂合子。尼西塔等人（2018） 得出结论，DYNC2LI1 突变与广泛的临床谱相关，并表明表型的严重程度可能取决于 DYNC2LI1 功能缺陷的程度。

Bryson 等人在一名患有 SRTD 和先天性短肠的 3 岁女孩中，22 个骨骼纤毛病相关基因突变呈阴性（2021） 进行了全基因组测序，并鉴定了先前报道的 DYNC1LI1 基因错义突变（L117V; 617083.0001） 和移码突变（617083.0012） 的复合杂合性。没有报道家庭隔离。