组蛋白脱乙酰酶 7A; HDAC7A

HDAC7
DKFZP586J0917

HGNC 批准的基因符号：HDAC7

细胞遗传学位置：12q13.11 基因组坐标（GRCh38）：12:47,782,722-47,821,344（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

共激活子/辅阻遏物对组蛋白乙酰酶/脱乙酰酶复合物的募集被认为会引起染色质结构的局部变化，从而导致基因转录的激活或抑制。 Kao 等人使用酵母 2-杂交筛选，以 SMRT（NCOR2; 600848）抑制结构域 III 和 IV 作为诱饵，然后筛选小鼠大脑 cDNA 文库（2000）分离编码 Hdac5（605315）和 Hdac7 的 cDNA。 Northern 印迹分析显示，4.2 kb Hdac7 转录本在小鼠心脏和肺中表达，而在骨骼肌中表达水平较低。功能分析表明与 Smrt 的相互作用需要 Hdac7 C 末端。荧光显微镜证明 Hdac5 和 Hdac7 在亚核区域共定位。

Dequiedt 等人使用 Northern blot 分析（2003）在人胸腺中检测到 4.4-kb 主要 HDAC7 转录本和 6.0-kb 次要 HDAC7 转录本。对 40 多个人体组织的斑点印迹分析表明，HDAC7 在成人和胎儿胸腺中表达最高。原位杂交分析显示 HDAC7 在胸腺皮质区域表达最丰富。流式细胞术分析表明，在胸腺细胞成熟的双阳性阶段，HDAC7 表达最高。

通过小鼠胚胎的原位杂交，Chang 等人（2006）表明 Hdac7 转录物在发育中的心脏、血管和间质的内皮细胞中表达。在胚胎第 15.5 天，Hdac7 在心脏心肌层和肺组织中表达显着。

▼ 基因功能

Dequiedt 等人使用 Northern 和 Western blot 分析（2003）发现用 HDAC 抑制剂处理小鼠 T 细胞杂交瘤系导致 Nur77（NR4A1; 139139）表达增加。染色质免疫沉淀和免疫荧光显微镜显示Nur77受乙酰化调节并被人HDAC7抑制。 Western blot 和免疫共沉淀分析表明，HDAC7 的 N 末端与转录因子 MEF2D（600663）相互作用，并且 HDAC7-MEF2D 相互作用对于抑制 Nur77 至关重要。 HDAC7 中的 ser155、ser318 和 ser448 突变为丙氨酸，消除了响应 T 细胞受体激活的 Nur77 诱导，并减少了胸腺细胞凋亡。德奎特等人（2003）得出结论，HDAC7 调节发育中的胸腺细胞中的 NUR77 和细胞凋亡。

张等人（2006）发现，HDAC7表达被RNA干扰抑制的人脐静脉内皮细胞不能相互粘附，而是保持为单个细胞或细胞团。微阵列分析显示，HDAC7 抑制导致许多编码细胞外基质和粘附蛋白的基因失调，包括金属蛋白酶 10（MMP10; 185260）上调 6.5 倍和 MMP10 抑制剂 TIMP1（305370）下调 8.6 倍。张等人（2006）发现 HDAC7 通过与 MEF2（一种 MMP10 转录激活剂）结合来下调 MMP10（参见 MEF2A；600660）。

吉等人（2010）检查了小鼠基因组中 460 万个 CpG 位点的多能祖细胞（MPP）、共同淋巴祖细胞（CLP）、共同骨髓祖细胞（CMP）、粒细胞/巨噬细胞祖细胞（GMP）和胸腺细胞祖细胞。他们发现，包括 Hdac7 在内的表观遗传染色质修饰因子在造血分化过程中也发生了差异甲基化，这表明前馈机制可以扩展和锁定细胞命运决定所需的表观遗传编程。 Hdac7 在未成熟胸腺细胞（DN1-3）中去甲基化并上调。由于 Hdac7 在 DN3 细胞中高度表达，因此不能再通过异位 IL2R（147730）信号转导将其重编程为骨髓命运，Ji 等人（2010）表明它可能主动抑制负责维持骨髓谱系潜能的基因。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将人类 HDAC7A 基因测绘到 12 号染色体（WI-18194）。

▼ 动物模型

张等人（2006）发现 Hdac7 缺失杂合子小鼠是正常的，但 Hdac7 敲除则胚胎致死。到胚胎第 11 天，所有 Hdac7 -/- 胚胎均显示出广泛的血管破裂、心包积液和背主动脉增大。电子显微镜显示死亡前背主动脉和主静脉中相邻内皮细胞之间缺乏紧密连接。内皮细胞特异性 Hdac7 缺失也会导致胚胎死亡。 Hdac7 -/- 胚胎显示血管周围区域 Mmp10 显着上调，而内皮细胞中 Timp1 下调。

阿扎格拉等人（2016）发现，与野生型相比，前 B 细胞中特异缺乏 Hdac7 的小鼠脾脏明显较小，骨髓和脾脏中的细胞结构也减少。流式细胞术和组织学分析显示，突变小鼠脾脏中前 B 细胞积聚、前 B 细胞减少、T 细胞和巨噬细胞密度较高，外周淋巴细胞减少，但与细胞增殖状态。在原 B 细胞中缺乏 Hdac7 的情况下，骨髓细胞基因的表达增加，表明 Hdac7 在 B 细胞祖细胞中充当谱系不适当基因的转录抑制因子。染色质免疫沉淀分析表明，Hdac7 与 Mef2c（600662）的相互作用是抑制 Hdac7 靶基因所必需的，并且 Hdac7 被招募为这些基因的增强子。阿扎格拉等人（2016）得出的结论是，HDAC7 充当 B 细胞身份和发育的主调节因子，并且是来自替代谱系的基因的重要转录抑制因子。