曼氏血吸虫感染导致严重肝纤维化

SM2

此条目中涉及的其他实体：
包括日本血吸虫感染导致的严重肝纤维化、易感性

细胞遗传学位置：6q22-q23 基因组坐标（GRCh38）：6:114,200,001-138,300,000

▼ 说明

肝肠血吸虫病由两种蠕虫引起：日本血吸虫（亚洲流行）和曼氏血吸虫（非洲和南美洲流行）。这两种蠕虫都在宿主肠系膜系统中发育，产卵后会引发其所在的肝门静脉周围区域的炎症。蠕虫可以存活多年，因此慢性肝脏炎症和严重的组织破坏在感染者中很常见。组织修复始于受损组织中细胞外基质蛋白（ECMP）的沉积，随后被正常肝细胞取代。在某些个体中，ECMP 在门静脉周围积聚，形成纤维化沉积物，减少血流并导致静脉曲张。这些人可能会死于肝纤维化的后续影响。 3.5 亿感染者中约有 5% 至 10% 出现严重肝纤维化。血吸虫感染个体肝纤维化的发展受到染色体 6q23 上一个基因座（称为 SM2）的影响，该基因座包含 2 个主要候选基因：IFNGR1（107470），编码干扰素-γ 受体链（IFNG; 147570）， CTGF（121009），编码肝细胞产生的促纤维化分子（Dessein 等人总结，2009）。

▼ 测绘

在苏丹等流行地区，2% 至 10% 的曼氏沙门氏菌感染者会因肝门静脉周围纤维化而出现致命性疾病。曼氏血吸虫感染水平已被证明是由对应到染色体 5q31-q33 的基因座（SM1; 181460） 控制的。为了研究导致门静脉高压的严重肝纤维化（通过超声检查评估）的遗传控制，Dessein 等人（1999） 对来自同一村庄的 65 个苏丹血统进行了隔离分析。结果提供了共显性主基因（命名为 SM2）的证据，估计等位基因 A 频率为 0.16，易导致晚期门静脉周围纤维化。对于 AA 男性、AA 女性和 Aa 男性，在该地区居住 9 年、14 年和 19 年后，外显率分别达到 50%，而其他受试者在暴露 20 年后，外显率仍低于 0.02。对4个候选区域进行连锁分析：（1）5q31-q33区域，包含SM1基因和多个白细胞介素基因；（2） 6p21区域，包含HLA基因座和TNF-α（TNFA；191160）和TNF-β（TNFB；153440）基因；（3） 12q15区域，含有干扰素-γ基因（IFNG；147570）；（4） 6q22-q23 区域，包含 IFNGR1 基因（107470）。连锁分析表明，该主要基因座 SM2 对应到染色体 6q22-q23，并且与 IFNGR1 基因紧密连锁（多点 Lod 评分 = 3.12）。这些结果还表明，血吸虫病的感染水平和晚期肝纤维化是由不同的位点控制的。德塞因等人（1999） 表明 IFNGR1 基因内的多态性可以决定由曼氏沙门氏菌感染引起的严重肝脏疾病，并且 IFNGR1 基因是控制其他疾病中观察到的异常纤维化的有力候选者。

关联待确认

布兰顿等人（2005） 分析了 40 个埃及家系，其中超过 1 个同胞因曼氏沙门氏菌感染而患有肝纤维化。发现与 IFNGR1 基因内含子 1 中的多态性 rs1327475 存在显着连锁。有证据表明与染色体 5q31 上的 IL13（147683）-IL4（147780） 区域中的基因座以及染色体 19q13 上的 TGFB1（190180） 存在连锁。

德塞因等人（2009）发现靠近CTGF基因（121009）的SNP rs9402373与感染日本血吸虫的中国渔民和农民以及感染曼氏血吸虫的苏丹和巴西患者的严重肝纤维化有关（P = 2×10（-6）；或= 2.01）。另一个SNP rs1256196 也与CTGF 非常接近，它与中国和苏丹个体的严重纤维化孤立相关（P = 6 x 10（-4）；OR = 1.94）。 SNP 的荟萃分析确定 rs9402373 的 CC 基因型和 rs1256196 的 TT 基因型与疾病相关。计算机分析和 EMSA 实验表明，SNP 影响核因子结合，表明它们可能会改变基因转录或转录稳定性。德塞因等人（2009） 提出 rs9402373 和 rs1256196 可能是预测疾病进展的标志物，并确定肝纤维化发展中的关键步骤。