细胞色素 c 氧化酶组装因子 COX10; COX10

COX10，酿酒酵母，同源物
血红素 A：法尼基转移酶

HGNC 批准的基因符号：COX10

细胞遗传学位置：17p12 基因组坐标（GRCh38）：17:14,069,504-14,208,677（来自 NCBI）

▼ 说明

COX10 基因编码参与线粒体血红素生物合成途径的细胞色素 C 氧化酶（COX）组装蛋白。 COX10 催化 C2 位乙烯基的法尼基化，导致原血红素（血红素 B）转化为血红素 O。COX10 蛋白是功能性 COX 表达所必需的（Antonicka 等，2003）。

▼ 克隆与表达

Glerum 和 Tzagoloff（1994）使用酵母互补克隆来分离人类 COX10 基因。 COX10 基因编码一个由 443 个氨基酸组成的蛋白质，分子量约为 51 kD，与酵母和细菌法尼基转移酶具有显着的同源性。

村上等人（1997）发现 COX10 的推定启动子区域缺乏传统的 TATA 和 CAAT 框，但确实有几个潜在的转录因子结合位点。 Northern 印迹分析表明，该基因在所有检查的组织中都转录为 3 kb mRNA，其中在心脏、骨骼肌和睾丸中观察到最高水平。村上等人（1997）表明COX10 基因在原血红素（细胞色素氧化酶复合物的一个辅基）的法呢基化中起重要作用，并且是细胞色素氧化酶缺陷的候选基因（参见619046）。

▼ 基因结构

村上等人（1997）报道COX10基因包含7个外显子，跨度135 kb。

▼ 测绘

村上等人（1997）在 1A 型腓骨肌萎缩症（CMT1A; 118220）基因座侧翼的 24 kb 重复序列（CMT1A-REPS）之一内发现了 COX10 基因的内部外显子，该序列将 COX10 基因置于染色体上17p12-p11.2。

假基因

CMT1A-REP 位于 17 号染色体侧翼区域，该区域在 CMT1A 患者中重复，而在患有压力性麻痹的遗传性神经病患者中缺失（HNPP；162500）。赖特等人（1997）对包含整个近端和远端 CMT1A-REP 的 2 个粘粒进行了测序，并确定这些重复在超过 24 kb 的区域内具有大约 99% 的一致性。此外，两者都含有 COX10 基因的外显子。杂交研究表明，COX10 跨越远端 CMT1A-REP，而近端 CMT1A-REP 包含一个分离的 COX10“伪外显子”。 10 号染色体上也有一个 COX10 杂交信号，它似乎代表了一个经过处理的假基因。赖特等人（1997）提出远端 CMT1A-REP 代表 COX10 外显子 6 的祖先副本，在哺乳动物基因组进化过程中与周围的内含子序列重复，并且 HNPP 缺失导致 COX10 无效等位基因。

▼ 分子遗传学

在具有线粒体复合物 IV（细胞色素 c 氧化酶）缺陷核型 3（MC4DN3；619046）的近亲家庭的受影响成员中，Valnot 等人（2000）鉴定出 COX10 基因中的纯合错义突变（602125.0001）。对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，COX 亚基 II 的水平几乎检测不到，并且突变等位基因未能纠正酵母 cox10 突变株，从而证实了该突变的生化效应。作者指出，核基因 COX10、SURF1（185620）和 SCO2（604272）参与 COX 的成熟和组装，并且都与孤立的 COX 缺陷有关。

安东尼卡等人（2003）报道了 2 名不相关的患者因 COX10 基因突变引起的 COX 缺乏症（602125.0002-602125.0005）。其中一名患者患有感音神经性听力损失、贫血和肥厚性心肌病，而另一名患者则具有符合 Leigh 综合征的特征（参见 256000）。作者强调了不同的表型特征。

Coenen 等人在 MC4DN3 患者中（2004）鉴定了 COX10 基因（602125.0006）的纯合突变，该突变与该家族中的疾病分离。

▼ 动物模型

迪亚兹等人（2005）培育了骨骼肌特异性 COX10 敲除小鼠，并在 3 个月大时观察到缓慢进行性肌病的发展。尽管在 2.5 个月时，COX10 敲除肌肉中的 COX 活性低于对照肌肉的 5%，但这些肌肉仍然能够以对照最大力量的 80% 至 100% 收缩，疲劳性仅增加 10%，并且没有任何迹象检测到氧化损伤或细胞凋亡。然而，肌病随着时间的推移而恶化，尤其是雌性动物。

芬斯奇林等人（2012）通过生成条件性 Cox10 突变小鼠，鉴定了轴突-神经胶质细胞相互作用的代谢成分，其中少突胶质细胞和雪旺细胞无法组装稳定的线粒体 COX（也称为线粒体复合物 IV）。在周围神经系统中，Cox10 条件突变体表现出严重的神经病变，包括髓鞘形成障碍、Remak 束异常、肌肉萎缩和瘫痪。值得注意的是，扰乱线粒体呼吸并不会导致神经胶质细胞死亡。在成人中枢神经系统中，Funfschilling 等人（2012）没有发现脱髓鞘、轴突变性或继发性炎症的迹象。与对 COX 抑制剂敏感的培养少突胶质细胞不同，髓鞘形成后少突胶质细胞在没有 COX 活性的情况下可以很好地存活。更重要的是，通过体内磁共振波谱分析，与对照组相比，突变体的脑乳酸浓度有所增加，但仅在暴露于挥发性麻醉剂的小鼠中才能检测到。芬斯奇林等人（2012）得出结论，源自少突胶质细胞的有氧糖酵解产物在白质束内快速代谢。由于有髓轴突在能量缺乏时可以使用乳酸，Funfschilling 等人的研究结果（2012）提出了一个模型，其中轴突-神经胶质代谢耦合发挥生理功能。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 线粒体复合体 IV 缺陷，核类型 3
COX10、ASN204LYS

Valnot 等人在一名患有孤立性细胞色素 c 氧化酶缺陷症（MC4DN3; 619046）的男孩中，他的父母是表亲（2000）在 COX10 基因的外显子 4 中发现了纯合的 C-A 颠换，对应于 cDNA 的核苷酸位置 612。这种转换导致不带电荷的天冬酰胺残基转变为碱性赖氨酸残基（N204K）。父母双方都是杂合的颠换。

.0002 线粒体复合体 IV 缺陷，核类型 3
COX10、THR196LYS

Antonicka 等人在一名细胞色素 C 氧化酶缺乏症（MC4DN3; 619046）患者中进行了研究（2003）鉴定了 COX10 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 中的 791C-A 颠换，导致蛋白质第二个跨膜结构域中的 thr196-to-lys（T196K）取代，以及 878C-T 转换在外显子 5 中，导致 pro225 替换为 leu（P225L；602125.0003）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。患者在出生后第一周出现低血糖、代谢性酸中毒、肌张力低下和喂养不良。他还患有严重的感音神经性听力损失、严重的双心室肥厚性心肌病和大红细胞性贫血。他在 5 个月大时去世。骨骼肌线粒体COX活性低于对照值的5%，并且患者成纤维细胞中的COX活性降低至对照值的约40%。

.0003 线粒体复合体 IV 缺陷，核类型 3
COX10、PRO225LEU

Antonicka 等人讨论了在细胞色素 c 氧化酶缺乏症（MC4DN3; 619046）患者的复合杂合状态下发现的 COX10 基因中的 pro225-to-leu（P225L）突变（2003），参见 602125.0002。

.0004 线粒体复合体 IV 缺陷，核类型 3
COX10、ASP336VAL

Antonicka 等人在一名细胞色素 C 氧化酶缺乏症（MC4DN3; 619046）患者中进行了研究（2003）鉴定了 COX10 基因外显子 7 中 2 个突变的复合杂合性：1211A-T 颠换和 1211A-G 转换，导致 asp336-to-val（D336V）取代和 asp336-to-gly 取代（ D336G；602125.0005）。患者在 6 周龄时出现营养不良、贫血、肌张力低下和乳酸性酸中毒。脑成像显示对称基底神经节病变符合 Leigh 综合征（见 256000）。骨骼肌和成纤维细胞 COX 活性分别为正常对照的 16% 和 18%。密码子 336 预计对亲水环 VI/VII 的结构很重要，它可能参与血红素 B 在法呢基化之前的稳定。

.0005 线粒体复合体 IV 缺陷，核类型 3
COX10、ASP336GLY

Antonicka 等人讨论了在细胞色素 c 缺乏症（MC4DN3; 619046）患者中发现的 COX10 基因中的 asp336-to-gly（D336G）突变，表现为 Leigh 综合征（参见 256000）（2003），参见 602125.0004。

.0006 线粒体复合体 IV 缺陷，核类型 3
COX10，T-C

Coenen 等人在患有线粒体复合物 IV 缺陷（MC4DN3; 619046）的患者中（2004）鉴定了 COX10 基因 ATG 起始密码子第二个碱基的纯合 T-C 转变，导致蛋白质起始位点的废除。父母双方都是突变杂合子。骨骼肌中残留的 COX 活性是对照组的 29%。患者在 5 个月大时出现发育迟缓、肌张力低下、运动发育迟缓和运动激越。他患有代谢性酸中毒和丘脑高信号病变，符合 Leigh 综合征（见 256000）。