BCS1 同源物，泛醇-细胞色素 C 还原酶复合物伴侣； BCS1L

BCS1，酿酒酵母，同源物

HGNC 批准的基因符号：BCS1L

细胞遗传学位置：2q35 基因组坐标（GRCh38）：2:218,658,743-218,663,443（来自 NCBI）

▼ 说明

人类 BCS1L 基因编码酿酒酵母 bcs1 蛋白的同源物，参与线粒体呼吸链复合体 III 的组装。

▼ 克隆与表达

酿酒酵母 bcs1 蛋白是线粒体内膜的组成部分，是表达功能性泛醇-细胞色素-c 还原酶（bc1）复合物所必需的（参见 191328）。 bcs1 蛋白与 AAA（与各种细胞活动相关的 ATP 酶）超家族的成员具有序列相似性（请参见 601681）。通过在 EST 数据库中搜索与 bcs1 相关的序列，Petruzzella 等人（1998）鉴定了编码人类 BCS1L（BCS1 样）的 cDNA。预测的 420 个氨基酸的人类蛋白与酵母 bcs1 50% 相同，并且与 bcs1 一样，包含 2 个保守的核苷酸结合基序。尽管 BCS1L 不包含 N 末端线粒体靶向序列，但体外线粒体导入和胰蛋白酶保护测定表明它被导入线粒体中。 Northern 印迹分析显示 BCS1L 作为 1.4 kb mRNA 广泛表达。作者还检测到了一个 4.5 kb 的转录本，他们认为该转录本要么是 BCS1L mRNA 的替代品，要么是源自相关基因的 mRNA。

▼ 基因功能

BCS1L 存在于线粒体内膜内，据推测它可以在呼吸链组装过程中促进 Rieske Fe/S 蛋白插入到复合物 III 的前体中（Cruciat 等，1999）。然后，复合物 III 与复合物 IV 和 I 组装成呼吸体超复合物，促进 ATP 合成所需的电子转移。

▼ 测绘

基于与 EST 的序列相似性，Petruzzella 等人（1998）初步将 BCS1L 基因定位到 2q33。

▼ 基因结构

德朗莱等人（2001）表明BCS1L基因由7个外显子组成。

▼ 分子遗传学

线粒体复合物 III 缺乏症，核型 1

德朗莱等人（2001）在来自 4 个家族的 6 名患有线粒体复合物 III 缺陷核型 1（MC3DN1; 124000）的患者中发现了 4 个 BCS1L 基因的双等位基因突变，其特征是新生儿近端肾小管病变、肝脏受累和脑病。酵母的互补研究证实了这些错义突变的有害影响。德朗莱等人（2001）认为 BCS1L 突变是复合物 III 缺乏的常见原因，因为三分之一的土耳其患者有 BCS1L 基因突变。德朗莱等人（2001）报道说，他们无法在复合物 III 缺陷患者中检测到 BCS1L 突变，这些患者的临床表现除了伴有肝脏受累和脑病的新生儿肾小管病之外。

格雷西尔综合症

GRACILE（生长迟缓、氨基酸尿症、胆汁淤积、铁超负荷、乳酸性酸中毒和过早死亡）综合征（603358）属于芬兰的疾病遗产。所有受影响的家族在 2q33-q37 上都携带相同的祖先单倍型，表明有 1 个创始人突变（Visapaa 等，1998）。维萨帕等人（2002）在研究的所有芬兰 GRACILE 综合征患者的 BCS1L 基因中发现了纯合的 Ser78 到甘氨酸突变（S78G; 603358.0005）。此外，他们在 3 名英国婴儿的 BCS1L 基因中发现了 5 种不同的突变，这是 Morris 等人之前报道的（1995），其症状类似于 GRACIL 综合征，但也有复合体 III 缺陷和神经系统症状。 de Lonlay 等人的土耳其患者的表型（2001）证明 BCS1L 基因的突变与芬兰患者的突变明显不同。土耳其患者存在复合物 III 缺乏症，而芬兰患者的复合物 III 活性在正常范围内。芬兰患者没有神经系统问题，但有明显的肝脏铁超负荷，与铁转移和储存相关的蛋白质以及游离血浆铁水平异常有关。这些发现表明 BCS1L 具有另一种未表征但必不可少的细胞功能，并且它可能参与铁代谢。

比约恩斯塔德综合症

Bjornstad 综合征（262000）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是感音神经性听力损失和菌毛扭转。卢比安卡·内托等人（1998）将 Bjornstad 综合征基因座对应到 2q34-q36。辛森等人（2007）将疾病的图谱位置细化至 2q35，并证明了 BCS1L 基因的突变（例如 603647.0008）。

Siddiqi 等人在巴基斯坦一个患有 Bjornstad 综合征的大家庭的 5 名成员中（2013）鉴定了 BCS1L 基因中的纯合错义突变（Y301N; 603647.0013）。

▼ 基因型/表型相关性

为了了解 BCS2L 突变如何导致如此广泛不同的临床表型，Hinson 等人（2007）考虑了 BCS1L 蛋白质结构上的缺陷位置，并比较了酵母和人类淋巴细胞中突变体 BCS1L 的功能。他们的研究表明，所有 BCS1L 突变都会破坏线粒体呼吸体（人类线粒体呼吸的基本单位）的组装，但突变的临床严重程度与活性氧的产生相关。数据表明，除了线粒体异质性和组织不同的能量需求之外，组织对活性氧的特异性敏感性也导致线粒体缺陷表现的可变性。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 线粒体复合体 III 缺陷，核类型 1
BCS1L，SER277ASN

de Lonlay 等人在 2 名受影响的同胞和 1 名近亲家庭中的胎儿中发现，线粒体复合物 III 缺乏核型 1（MC3DN1; 124000），其特征为新生儿肾小管病、脑病和肝功能衰竭（2001）鉴定了 BCS1L 基因中的纯合 830G-A 转变，导致 ser277 到 asp（S277N）的取代。

.0002 线粒体复合体 III 缺陷，核类型 1
BCS1L、PRO99LEU

de Lonlay 等人在 2 名患有复合体 III 缺陷核 1 型（MC3DN1; 124000）的患者中，有一男一女，出生于无关的近亲家庭（2001）在 BCS1L 基因外显子 1 的核苷酸 296 处鉴定出相同的纯合 C 到 T 转变，导致密码子 99（P99L）处的亮氨酸取代高度保守的脯氨酸。患者有代谢性酸中毒、肝脏受累、神经功能恶化以及脑干和基底神经节病变，符合 Leigh 综合征的诊断（见 256000）。一名患者存在通气模式异常和近端肾小管病变。

.0003 线粒体复合体 III 缺陷，核类型 1
BCS1L、ARG155PRO

de Lonlay 等人发现，一名土耳其裔男孩患有复合体 III 缺陷症（MC3DN1; 124000），其父母为非近亲结婚（2001）鉴定了 BCS1L 基因中 2 个突变的复合杂合性：BCS1L 基因外显子 3 中的 464C-G 颠换，导致 arg155 到 pro（R155P）取代，以及外显子 7 中的 1057G-A 转换，导致 val353 到 met（V353M; 603647.0004）的替换。

.0004 线粒体复合体 III 缺陷，核类型 1
BCS1L、VAL353MET

de Lonlay 等人讨论了 BCS1L 基因中的 val353-to-met（V353M）突变，该突变在一名患有复合物 III 缺陷（MC3DN1; 124000）的男孩中以复杂杂合状态发现（2001），参见 603647.0003。

.0005 细纹综合症
BCS1L、SER78GLY

维萨帕等人（2002）报告称，芬兰所有 GRACILE 综合征（603358）患者的 BCS1L 基因外显子 2 中的 232A-G 突变都是纯合子，导致 Ser78 到甘氨酸（S78G）替换。与 de Lonlay 等人报道的土耳其患者不同（2001），芬兰患者的复合物 III 活性正常，没有神经系统问题，但确实有明显的铁超负荷。

.0006 线粒体复合体 III 缺陷，核类型 1
BCS1L、ARG45CYS

De Meirleir 等人在 2 名西班牙同胞患有致命的婴儿复合物 III 缺陷症（MC3DN1; 124000）中（2003）鉴定了 BCS1L 基因突变的复合杂合性：外显子 1 中的 246C-T 转换，导致 arg45-to-cys（R45C）取代，以及外显子 1 中的 279C-T 转换，导致 arg56- to-ter（R56X; 603647.0007）替代。 R45C 取代发生在该基因的关键靶向信号中，预计会干扰蛋白质的正常功能。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。两名患者在出生后不久就出现了严重的代谢性酸中毒，以及严重的肝功能障碍和肾小管病变。其中一只在 3 周岁时死于乳酸性酸中毒。第二个婴儿也有明显的神经系统受累，伴有髓鞘形成延迟、轴向肌张力低下和发育迟缓。他在 3 个月大时去世。两名婴儿的死后肝脏检查显示肝纤维化、严重胆汁淤积和肝铁黄素沉积症，并伴有巨噬细胞和库普弗细胞聚集中的铁积聚。线粒体增大，几乎没有或没有嵴，基质蓬松。德梅尔莱尔等人（2003）认为铁的积累可以通过络合物 III 的铁-硫簇中铁的缺乏来解释。

拉莫斯-阿罗约等人（2009）报道了另一名患有 R45C 和 R56X 突变的西班牙婴儿。她出现新生儿严重肌张力低下、食物不耐受和呕吐。她很快出现近端肾小管病，伴有糖尿、磷酸尿、氨基酸尿、代谢性乳酸酸中毒和肝脏受累。还注意到双侧白内障。 4 个月大时，她出现眼球震颤、肌张力亢进、小头畸形、发育迟缓和生长迟缓。她的神经系统状况和代谢性酸中毒迅速恶化，并在 6 个月大时死亡。肌肉组织的生化研究表明线粒体复合物 III 的活性受损。拉莫斯-阿罗约等人（2009）指出，这个孩子没有铁代谢改变的证据，正如 De Meirleir 等人报告的患者中观察到的那样（2003），正如在等位基因疾病 GRACILE 综合征患者中观察到的那样（603358）。拉莫斯-阿罗约等人（2009）假设即使在具有相同 BCS1L 基因型的个体中，表型变异也可能反映突变基因的组织特异性表达。

.0007 线粒体复合体 III 缺陷，核类型 1
BCS1L、ARG56TER

De Meirleir 等人讨论了 BCS1L 基因中的 arg56-to-ter（R56X）突变，该突变在患有致命婴儿复合物 III 缺陷（MC3DN1; 124000）的西班牙同胞中以复合杂合状态发现（2003），参见 603647.0006。

.0008 比约恩斯塔综合症
BCS1L、ARG183HIS

在患有 Bjornstad 综合征（BJS; 262000）的家庭成员中，Lubianca Neto 等人（1998）证明了与 2q 的联系，Hinson 等人（2007）鉴定了 BCS1L 基因中 C 到 T 转变的纯合性，导致 arg183 到 his（R183H）取代。 2 个堂兄弟姐妹中的 8 个人一旦被除名，就会受到影响；每个案例的父母都是近亲。

.0009 伴有轻度线粒体复合物 III 缺陷的 BJORNSTAD 综合征
线粒体复合体 III 缺陷，核 1 型，包括
BCS1L、ARG184CYS

在一例伴有轻度线粒体复合物 III 缺陷（MC3DN1; 124000）的 Bjornstad 综合征（BJS; 262000）散发病例中，Hinson 等人（2007）发现 BCS1L 基因中 2 个错义突变存在复合杂合性：arg184 变为 cys（R184C），gly35 变为 arg（G35R；603647.0010）。

Fernandez-Vizarra 等人在一名患有线粒体复合物 III 缺乏症（124000）的摩洛哥女孩中进行了研究（2007）鉴定了 BCS1L 基因外显子 3 中 R184C 突变和 547C-T 转换的复合杂合性，导致 arg183 到 cys（R183C; 603647.0012）取代。她在 9 个月大时出现急性精神运动衰退、肌张力低下和发育迟缓，随后发展为痉挛性四肢瘫痪和智力低下，与丘脑、基底神经节和脑室周围白质异常信号强度相关，与脑病一致。心脏、肝脏和肾脏显然没有受到影响，但她的头发也很脆弱。对酵母的研究表明，这两种突变均显着降低了线粒体细胞色素含量和呼吸活性，并导致 Rieske 铁硫蛋白（UQCRFS1；191327）掺入复合物 III 的量减少。进一步的研究表明完全组装的复合物 III 的水平降低。研究结果表明 BCS1L 对于复合物 III 的正确组装是必需的。

.0010 伴有轻度线粒体复合物 III 缺陷的 BJORNSTAD 综合征
BCS1L、GLY35ARG

讨论 Hinson 等人在 Bjornstad 综合征（BJS; 262000）伴轻度线粒体复合物 III 缺陷（MC3DN1; 124000）散发病例中发现的 BCS1L 基因中的 gly35-to-arg（G35R）突变（2007），参见 603647.0009。

.0011 线粒体复合体 III 缺陷，核类型 1
BCS1L、THR50ALA

Blazquez 等人在一名患有孤立性线粒体复合物 III 缺陷（MC3DN1；124000）的 4 岁西班牙男孩中（2009）鉴定了 BCS1L 基因外显子 1 中的纯合 148A-G 转换，导致线粒体分选序列中出现 thr50 至 ala（T50A）取代。他在 6 个月大时出现精神运动迟缓、发育迟缓、肌张力低下、乳酸性酸中毒和肝功能障碍。体格检查显示头部支撑不稳定、注视能力差、面容粗糙、内眦赘皮等。头额区和四肢多毛，上背部、颈部、手脚脂肪分布过多，四肢几乎没有脂肪。肌肉和成纤维细胞中的呼吸链活性显示出孤立的复合体 III 缺陷（肌肉中正常的 58%，成纤维细胞中 93%）。 4岁时，他仍表现出精神运动性迟缓，出现轻度感音神经性听力损失和持续性乳酸血症，但肾功能、毛发和铁代谢正常。脑部核磁共振检查正常。在 400 个对照等位基因中未发现该突变，并且每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。

.0012 线粒体复合体 III 缺陷，核类型 1
BCS1L、ARG183CYS

Fernandez-Vizarra 等人讨论了 BCS1L 基因中的 arg183-to-cys（R183C）突变，该突变在一名患有线粒体复合物 III 缺陷（MC3DN1; 124000）的女孩中以复合杂合状态发现（2007），参见 603647.0009

.0013 比约恩斯塔综合症
BCS1L、TYR301ASN

Siddiqi 等人在巴基斯坦一个患有 Bjornstad 综合征（BJS; 262000）的大家庭的 5 名成员中（2013）鉴定了 BCS1L 基因外显子 8 中的纯合 c.901T-A 颠换，导致 AAA 结构域中的 tyr301 至 asn（Y301N）替换。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与该家族中的疾病分离。在 137 名对照个体或千人基因组计划数据库中均未发现该基因。预计该突变会改变 AAA 结构域对其他分子的结合亲和力，但尚未进行功能研究。