胱氨酸尿症

CSNU
以前患有 I 型胱氨酸尿症； CSNU1，前
以前的 II 型胱氨酸尿症
胱氨酸尿症，III型，以前； CSNU3，前
以前的非 I 型胱氨酸尿症

此条目中涉及的其他实体：
包括 A 型胱氨酸尿症
包括 B 型胱氨酸尿症
包括 A/B 型胱氨酸尿

有证据表明胱氨酸尿可能是由 SLC3A1 氨基酸转运蛋白基因（104614）突变引起的，该基因编码肾氨基酸转运蛋白的重亚基，位于染色体 2p 上，和/或通过 SLC7A9 基因（604144）突变，该基因编码轻亚基，位于 19 号染色体上。已经提出了基于该疾病的分子遗传学的胱氨酸尿症分类方案（参见命名）。

▼ 说明

胱氨酸尿症是一种常染色体疾病，其特征是近端肾小管和胃肠道中胱氨酸和二元氨基酸（赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸）的上皮细胞转移受损。肾脏对胱氨酸的重吸收受损及其溶解度低，导致尿路结石形成，从而导致梗阻性尿路病、肾盂肾炎，以及罕见的肾衰竭（Barbosa 等人的总结，2012）。

▼ 命名法

罗森伯格等人（1966）根据假定的杂合子（例如受影响个体的父母和孩子）的排泄模式描述了 3 种类型的胱氨酸尿症，其中 I 型杂合子表现出正常的氨基酸尿症，II 型和 III 型杂合子表现出高和中度的胱氨酸和中度过度排泄。分别是二元氨基酸。与I型和II型纯合子相反，III型纯合子在口服胱氨酸后表现出血浆胱氨酸水平几乎正常的增加。

戴洛·斯特罗洛戈等人（2002）指出，胱氨酸尿症患者的传统分类系统基于专性杂合子中胱氨酸和二元氨基酸的排泄，并没有证据支持（见下文），即所有 3 种类型的疾病都是由仅 2 种基因突变引起的。基因，SLC3A1 和 SLC7A9。戴洛·斯特罗洛戈等人（2002）提出了基于该疾病的分子遗传学的分类系统：A 型，由于 SLC3A1 基因突变； B型，由于SLC7A9基因突变；和 AB 型，分别是由于 SLC3A1 和 SLC7A9 基因突变所致。

▼ 临床特征

Wollaston（1810）首先描述了胱氨酸结石。他发现闪闪发光的黄色膀胱结石由一种不寻常的物质组成，他将其称为囊状氧化物，因为它来自膀胱。后来的分析表明这是一种含硫氨基酸，因此这块石头最终不仅以胱氨酸尿症命名，还以氨基酸胱氨酸和半胱氨酸命名。 Marcet（1817）表明胱氨酸结石也发生在肾脏中。他怀疑这种情况可能是家族性的，因为他的两名患者是兄弟。胱氨酸尿症是 Garrod（1908）讨论的四种先天性代谢缺陷之一。

罗森伯格等人（1966）描述了 3 种形式的胱氨酸尿症，每种形式均归因于 1 个基因座上特定突变等位基因的假定纯合性。在胱氨酸尿症 I 中，纯合子在尿液中排出相对大量的胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。杂合子（例如父母）没有异常的氨基酸尿症。由于这种氨基酸的溶解度有限，所有 3 种类型的胱氨酸尿症都会形成尿路结石。胱氨酸尿症II为不完全隐性遗传，因为杂合子有中等程度的氨基酸尿症，主要是胱氨酸和赖氨酸，偶尔可能形成胱氨酸结石。对胱氨酸尿症 I 和胱氨酸尿症 II 分离的亲属的观察表明，这些基因是等位基因（Hershko 等，1965）。在胱氨酸尿症 III 中，所有二元氨基酸的肠道转运均由杂合子保留，纯合子则分泌稍微过量的胱氨酸。 Rosenberg（1966）和其他人观察到存在“双杂合子”的家庭。患者（I-II、I-III 或 II-III）患有完全的胱氨酸尿症。这些发现最好是根据负责这 3 种类型的基因的等位性来解释的。

布罗德尔等人（1967）报道了一名 2 岁女孩在念珠菌病评估期间被发现患有孤立性高胱氨酸尿症，而尿液中精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸水平正常。一个弟弟也有同样的尿氨基酸排泄模式。他们的无关父母和一个姐姐的胱氨酸排泄正常。该女性先证者还被发现患有孤立性甲状旁腺功能亢进症，怀疑该病是家族性的，因为另一位姐妹和兄弟因低钙手足抽搐而死亡。

斯克里弗等人（1970）提出的证据表明胱氨酸尿症患者脑功能受损的风险增加。温伯格等人（1974）证明利比亚犹太人中 II 型或 III 型胱氨酸尿症的发生率异常高。

Kelly（1978）得出结论，胱氨酸尿症患者亲属中专性携带者的排泄率足以确定先证者的胱氨酸尿症类型。在他研究的17名患者中，I型是最常见的类型，并且经常发生在具有III型的复合杂合子中。当专性杂合子在尿液中显示出正常量的胱氨酸和二元氨基酸时，它们被称为I型。当尿液中排出的胱氨酸和二元氨基酸达到正常范围的两倍时，它们被称为III型。当携带者排出大量胱氨酸和赖氨酸（正常范围的 9-15 倍，但低于大多数结石形成者的水平）时，他们被称为 II 型。 Giugliani 等人根据巴西的一项研究（1985）得出结论，在尿路结石形成者中，II 型和 III 型胱氨酸尿症杂合子的频率增加，并且这些基因的杂合性是尿路结石的危险因素。

▼ 遗传

胱氨酸尿症的遗传模式很复杂。一些患者表现出典型的常染色体隐性遗传。然而，杂合子中胱氨酸和二元氨基酸的尿排泄量可能存在很大差异，并可能导致肾结石。杂合子在生化上被分为 I 型和非 I 型，其中 I 型具有正常的氨基酸排泄模式（与常染色体隐性遗传一致），而非 I 型则存在尿液中胱氨酸的过度排泄，有时会导致结石形成。杂合子的出现表明该疾病也可以以常染色体显性模式遗传，且外显率不完全（Barbosa 等人的总结，2012）。

▼ 临床管理

根据伦敦圣巴塞洛缪医院的丰富经验，Stephens（1989）指出，许多人的胱氨酸结石可以通过大量液体摄入来溶解并预防新结石；对于这种措施无效的患者，定期使用青霉胺治疗将是有效的；青霉胺的副作用很少严重到足以阻止其使用；由于治疗的有效性，早期诊断非常重要，对于所有形成尿结石的人，无论年龄大小，都要考虑到胱氨酸尿症。

▼ 测绘

Sharland 等人在一名患有胱氨酸尿症的 3 岁弱智儿童中（1992）发现了一个明显平衡的从头易位，断点位于 14q22 和 20p13。家庭研究表明，该孩子是胱氨酸尿症的 I 型/II 型复合杂合子。沙兰等人（1992）认为胱氨酸尿症基因座可能位于 14q22 或 20p13。

普拉斯等人（1994）显示了一组 17 个胱氨酸尿症家族（其中 8 个来自利比亚犹太人）与 2 号染色体短臂上的标记之间的联系。他们将注意力集中在基因组的这个区域，因为 SLC3A1 氨基酸转运蛋白基因其蛋白质产物参与胱氨酸、二元氨基酸和中性氨基酸的转运，已被定位到该位点。然而，Wartenfeld 等人的精细关联研究仅限于利比亚犹太家庭（1997）从SLC3A1基因区域中排除了疾病位点。配对连锁分析显示，标记 D19S882 在 theta = 0.00 处的最大对数为 9.22。进一步分析将该基因置于 D19S409 和 D19S208 之间 8 cM 的间隔内。这些家族的尿氨基酸定量分析显示非 I 型疾病；最终确定这些家庭是否患有 II 型或 III 型仍有待通过口腔负荷试验的结果来确定。

尽管 Goodyer 等人提出 I 型和 III 型胱氨酸尿症可能存在 2 个不同基因座，但 3 种类型的胱氨酸尿症被认为是由于 SLC3A1 基因的等位性所致（1993）等人。卡隆格等人（1995）对 22 个 I 型和/或 III 型胱氨酸尿症家族进行连锁分析，发现 I/I 型家族与 SLC3A1 显示同源连锁，而 I/III 型和 III/III 型则没有连锁。卡隆格等人（1995）得出结论，III 型胱氨酸尿症是由 SLC3A1 以外的基因突变引起的。

通过全基因组搜索后的连锁分析，Bisceglia 等人（1997）将 CSNU3 基因座对应到 19q13.1。之前排除与 CSNU1 基因座（即 SLC3A1 基因）连锁的一系列 III 型或 II 型家族中的配对连锁分析显示，与标记 D19S225 的重组分数为 0.0 时，最大 lod 得分为 13.11。 II 型家族的初步数据似乎也将这种罕见类型的胱氨酸尿症的疾病位点定位在 19q13.1。

斯托勒等人（1999）研究了 39 名胱氨酸尿症患者的家族，其中一个分支显示 II 型胱氨酸尿症，另一个分支患有 III 型疾病。连锁分析表明这两种类型与 19q13.1 区域有连锁。单倍型分析显示，家谱中的两个个体继承了家谱每个分支的疾病单倍型副本（II 型和 III 型等位基因），并且具有极端的结石形成表型。作者得出结论，II 型和 III 型胱氨酸尿症之间的表型差异可能是由于该位点的等位性所致。

▼ 生化特征

普拉斯等人（1998）描述了利比亚犹太人胱氨酸尿症的生化和临床特征，显示与 19q13.1 有关。杂合子中的半胱氨酸和二元氨基酸水平支持了先前的数据，即利比亚犹太人的胱氨酸尿症不是 I 型疾病。赖氨酸的口服负荷试验显示出一定程度的肠道吸收，但低于正常对照。以前仅根据尿氨基酸水平来确定疾病类型的标准被证明是无效的，因为杂合子分泌的胱氨酸和二元氨基酸的范围非常广泛。尿胱氨酸水平有助于区分未受影响的亲属和杂合子，但无助于区分杂合子和纯合子。尿液中鸟氨酸或精氨酸的水平，以及尿液中胱氨酸和二元氨基酸的总和，可以区分后两组。结石形成者中，90%是纯合子，10%是杂合子； 15%的纯合子没有症状。

▼ 分子遗传学

卡隆格等人（1994）寻找 SLC3A1 基因的突变，因为它可能是胱氨酸尿症缺陷部位的候选者。在来自 8 个不同家族的受影响个体中，他们在 SLC3A1 基因（他们将其称为 rBAT）中发现了 6 个错义突变，这些突变与胱氨酸尿症分离，占所研究的胱氨酸尿症染色体的 30%。在 3 名胱氨酸尿症同胞中检测到最常见突变，met467-to-thr（104614.0001）的纯合性。这种 M467T 突变几乎消除了 rBAT 在非洲爪蟾卵母细胞中诱导的氨基酸转运活性。 Kastner（1994）也发现了 SLC3A1 基因的突变； 1名患者是母体染色体缺失和父系染色体单碱基取代的遗传复合体。

加斯帕里尼等人（1995）指出，迄今为止在SLC3A1基因中发现的所有突变都属于胱氨酸尿I型等位基因，约占所有I型胱氨酸尿染色体的44%。在分析了 70% 的 FLC3A1 编码区后，他们在 II 型和 III 型胱氨酸尿症病例中检测到了正常序列。突变等位基因发生在I/I型纯合子和I/III型杂合子中，表明胱氨酸尿症的遗传异质性。他们提到的连锁数据也支持胱氨酸尿症的遗传异质性。他们的研究是在意大利人和西班牙人中进行的，这可以解释他们的结论：胱氨酸尿症存在遗传异质性；普拉斯等人（1994）未能找到犹太家庭异质性的关联证据，这些家庭可能来自更同质的背景。 Goodyer 等人根据生化数据（1993）提出了一种互补模型，其中 2 个不同基因的突变等位基因相互作用和表达，其中一个用于 I 型胱氨酸尿症，另一个用于 III 型胱氨酸尿症。 I型患者的一级亲属尿氨基酸排泄没有异常，而II型和III型杂合子个体的尿液中二元氨基酸中胱氨酸含量增加。此外，口服胱氨酸负荷不能提高I型和II型患者的血清胱氨酸水平，但导致III型患者的血浆胱氨酸水平几乎正常升高，从而表明不同的肠道缺陷。加斯帕里尼等人（1995）提出，涉及II型和III型胱氨酸尿症的基因可能是编码在近端小管的S1和S2段和/或寡聚rBAT转运蛋白的功能相关亚基中表达的胱氨酸转运蛋白的基因。

国际胱氨酸尿症联盟（1999）在利比亚犹太人、北美、意大利和西班牙的非 I 型胱氨酸尿症患者中发现了 SLC7A9 基因的突变。利比亚犹太患者的创始人错义突变（604144.0001）是纯合子，当在 COS 细胞中与 rBAT 共转染时，该突变会消除 b（0,+）AT 氨基酸摄取活性。在其他患者中，他们发现了 4 个错义突变和 2 个移码突变。作者无法完全区分 II 型和 III 型表型：根据尿氨基酸谱，所描述的大多数患者似乎都从父母那里遗传了 III 型胱氨酸尿症，但也有例外。结果表明，II 型和 III 型，以及某些情况下的 I 型，代表了 SLC7A9 中的等位基因差异。可能还涉及遗传和环境等其他因素。在 1 名患者中，发现 SLC7A9（604144.0002）和 SLC3A1（104614.0001）突变。这些初步结果表明，胱氨酸尿症是一些 I 型/非 I 型混合患者的双基因疾病，并支持部分基因互补的假设（Goodyer 等，1993）。

国际胱氨酸尿症联盟（1999）提出了 2 个假设来解释为什么 SLC3A1 基因突变是隐性的，而 SLC7A9 基因突变是不完全隐性的。首先，如果活性b（0,+）转运蛋白由超过1个rBAT和b（0,+）AT亚基构成，则轻亚基的1个突变等位基因可能会产生显性缺陷，而rBAT重亚基的1个突变等位基因可能会产生显性缺陷。亚单位会产生贩运缺陷。其次，轻亚基可能与 rBAT 以外的蛋白质结合，并在不同的近端肾小管段中表达胱氨酸转运活性。原位杂交和免疫定位研究显示，轻亚基在近曲小管上皮细胞中表达，与重亚基一样，但在近曲小管中表达更高。大多数肾胱氨酸重吸收通过未在分子水平上鉴定的低亲和力系统发生在近曲小管中。如果 SLC7A9 基因也编码这种转运系统，那么这种主要肾脏重吸收机制的部分缺陷将解释非 I 型胱氨酸尿症的不完全隐性表型。

字体等人（2001）报道了 SLC7A9 的基因组结构和该基因的 28 个新突变，与之前报道的 7 个突变一起，表征了 61 名非 I 型胱氨酸尿症患者中 79% 的突变等位基因。因此，SLC7A9 似乎是主要的非 I 型胱氨酸尿症基因。最常见的 SLC7A9 错义突变是 gly105 变为 arg（G105R; 604144.0002）、val170 变为 met（V170M; 604144.0001）、ala182 变为 thr（A182T; 604144.0003）和 arg333 变为 trp（R333W; 604144） .0008）。在携带这些突变的杂合子中，A182T 杂合子显示出胱氨酸和二元氨基酸的尿排泄值最低，这与体外显着的残留转运活性相关。相反，突变 G105R、V170M 和 R333W 与转运活性完全或几乎完全丧失相关，导致杂合子中更严重的尿表型。 SLC7A9 突变位于 b（0,+）AT 的推定跨膜结构域并影响具有小侧链的保守氨基酸残基，与严重的表型相关，而非保守残基的突变则产生轻微的表型。作者提出了非 I 型胱氨酸尿症的基因型-表型相关性，并假设杂合子中的轻度尿表型可能与允许显着残留转运活性的突变相关。

戴洛·斯特罗洛戈等人（2002）研究了 189 个 SLC3A1 或 SLC7A9 突变杂合子的氨基酸排泄模式。所有 SLC3A1 携带者和 14% 的 SLC7A9 携带者均表现出正常的氨基酸尿模式（I 型表型）。其余的 SLC7A9 携带者显示非 I 表型：80.5% 为 III 型，5.5% 为 II 型。戴洛·斯特罗洛戈等人（2002）认为传统的胱氨酸尿症患者分类不精确，并提出了一种基于基因型的新分类：A 型，由于 SLC3A1 基因突变；A 型，由于 SLC3A1 基因突变。 B型，由于SLC7A9基因突变；和 AB 型，由于 SLC3A1 和 SLC7A9 基因突变。

勒克莱尔等人（2002）在 I 型纯合子和混合（I/II）胱氨酸尿症患者中，鉴定了 SLC7A9 基因中的 2 个错义突变（参见 604144.0009 和 604144.0010），分别与 I 型等位基因相关。他们还发现，4 名混合胱氨酸尿症患者的 2 个 II 型和 2 个 III 型等位基因上存在单个 SLC7A9 突变（799insA；参见 601411.0011），这表明 II 型和 III 型胱氨酸尿症可能是由同一突变引起的，因此，其他因素一定会影响尿中胱氨酸的排泄。

哈内维克等人（2003）分析了 16 名未分类的瑞典胱氨酸尿症患者的 SLC3A1 和 SLC7A9 基因，其中 15 名患者患有结石。 Harnevik 等人在其中一名形成结石的患者中（2001）先前已鉴定出 SLC3A1 基因突变的复合杂合性（参见 104614.0001 和 104614.0008）；该患者是 Harnevik 等人发现的（2003） SLC7A9 基因（604144.0010）也有突变。 9名患者中，仅发现1个SLC3A1突变； 1名患者的SLC7A9仅有1个突变；在 4 名患者中，没有发现突变。哈内维克等人（2003）表明其他基因失活机制，例如基因沉默，或其他基因可能有助于胱氨酸尿症的发病机制。

字体-Llitjos 等人（2005）根据专性杂合子尿液中胱氨酸和二元氨基酸的排泄情况对 164 名不相关的胱氨酸尿症患者及其亲属进行了分类，并筛选了 SLC3A1 和 SLC7A9 基因的突变。他们鉴定出具有 SLC7A9 突变的表型 I 杂合子（例如 604144.0001-604144.0004 和 604144.0012）以及具有 SLC3A1 基因外显子 5 至 9 重复的表型非 I 杂合子（104614.0007）。字体-Llitjos 等人（2005）还鉴定了 2 个混合表型和双基因遗传的个体，每个个体有 3 个突变：1 个个体的每个 SLC3A1 等位基因有一个突变，1 个 SLC7A9 等位基因有一个突变（分别为 104614.0001、104614.0007 和 604144.0013），另一个有一个突变每个 SLC7A9 等位基因中存在突变，1 个 SLC3A1 等位基因中存在突变（分别为 604144.0002、604144.0012 和 104614.0001）。

Brodehl 等人先前报道了一对患有孤立性高胱氨酸尿症的兄妹（1967），艾格曼等人（2007）发现了 SLC7A9 基因中可能的致病突变（T123M; 604144.0014）。这两名同胞从未形成过尿路结石，他们的 SLC7A9 基因中也携带 I260M 变异，而在 100 多名对照者中未发现这种变异。然而，它也存在于他们的健康姐姐身上，她的氨基酸尿值正常，Eggermann 等人（2007）得出结论，I260M 是一种罕见的多态性。 Brodehl 等人还指出，该女性先证者患有孤立性甲状旁腺功能减退症（1967）；在对 Eggermann 等人进行随访期间（2007），她被诊断患有 I 型自身免疫性多内分泌病（APS1；240300），并发现 AIRE1 基因中 2 个常见突变（607358.0001 和 607358.0003）为复合杂合子，而在她健康的姐姐或哥哥中未发现这些突变。

巴博萨等人（2012）报道了12名患有胱氨酸尿症的葡萄牙先证者，根据尿液中胱氨酸的浓度将他们分为纯合子（7名患者）或杂合子非I型（5名患者）。 7名纯合子患者中，6名在10岁或20岁内曾出现结石病或尿路感染。第七名患者因新生儿肌张力低下而在婴儿期被确诊。 6例出现泌尿系统症状的患者均有患有结石病的亲属。在儿童时期诊断的 5 名非 I 型患者中，2 名患有结石症，2 名在检查过程中分别被确定为发育迟缓和自闭症谱系障碍。分子分析显示，7 名纯合患者中的 6 名在 SLC3A1 基因中具有 2 个突变（参见例如 104614.0001；104614.0007；104614.0009）。其中三名患者为外显子 5-9 重复（104614.0007）和另一个致病性 SLC3A1 突变的复合杂合子。第七名患者的 SLC7A9 基因有 1 个突变，SLC7A9 基因有另一个变异，可能导致了这种疾病。 5名非I型患者中有4名存在SLC7A9基因突变； 1 名患者的 SLC3A1 外显子 5-9 重复是杂合的。总体而言，这两个基因中最常见的致病突变是大基因组重排（占突变等位基因的 33.3%）和 SLC3A1 中的 M467T（104614.0001）（占突变等位基因的 11.1%）。

▼ 发病机制

巴托乔尼等人（2008）分析了野生型SLC3A1和I型胱氨酸尿SLC3A1突变体与SLC7A9的组装，发现大多数跨膜结构域L89P突变体SLC3A1没有与SLC7A9异二聚化并被降解，但少数L89P突变体/SLC7A9异二聚体是稳定的，与装配缺陷而非折叠缺陷。 SLC3A1 胞外结构域的突变体（例如，M467T，604144.0001；M467K，604144.0002；T216M；和 R365W）与 SLC7A9 有效组装，但随后被降解。巴托乔尼等人（2008）提出生物发生分两步进行，亚基的早期组装，随后是 SLC3A1 胞外结构域的折叠，并且这些步骤中任何一个步骤的缺陷都会导致 I 型胱氨酸尿表型。

▼ 群体遗传学

胱氨酸尿症的总体患病率约为每 7,000 名新生儿中就有 1 例，从利比亚犹太人的每 2,500 名新生儿到每 10 万分之一的瑞典人不等（Barbosa 等人的评论，2012 年）。

▼ 动物模型

麦克纳马拉等人（1989）发现，胱氨酸尿结石狗的胱氨酸缺陷反映在孤立的刷状缘膜上，而导致患有范可尼综合征的巴森吉狗胱氨酸尿的改变似乎没有膜位点。

在隐性突变的 N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中，Peters 等人（2003）鉴定出一种突变小鼠，其尿液中赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸浓度升高，表现出尿石症及其并发症的临床综合征。致病突变的位置克隆发现了 Slc3a1 中的错义突变，导致 rBAT 蛋白胞外域中出现氨基酸交换 D140G。该小鼠模型模拟了人类 I 型胱氨酸尿症的病因学和临床表现。