RRAD 和 GEM 样 GTP 酶 2; REM2

RAD 和 GEM 样 GTP 结合蛋白 2
REM、RAD 和 GEM 相关蛋白 2

HGNC 批准的基因符号：REM2

细胞遗传学位置：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:22,883,222-22,887,678（来自 NCBI）

▼ 说明

REM2 属于 RAS（参见 190020）相关小 GTP 结合蛋白的 REM（REM1；610388）、RAD（RRAD；179503）和 GEM/KIR（GEM；600164）（RGK）家族（Finlin 等人， 2000）。

▼ 克隆与表达

Finlin 等人使用 REM 作为查询来搜索 EST 数据库（2000）确定了 REM2。他们从大脑 cDNA 文库中克隆了全长大鼠 Rem2。推导的 272 个氨基酸的大鼠 Rem2 蛋白的计算分子量为 30 kD。大鼠和人类 REM2 具有 95% 的氨基酸同一性，大鼠 Rem2 与 RGK 家族其他成员具有超过 47% 的同一性。在负责鸟嘌呤核苷酸结合和催化的结构域以及 C 末端发现了最高的相似性。然而，Rem2 具有与其他 RGK 和 Ras 家族 GTPases 不同的独特效应结构域。对大鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 Rem2 在大脑和肾脏中表达最高。荧光标记的大鼠 Rem2 在转染的人和大鼠细胞系的膜上表达。

▼ 基因功能

Finlin 等人使用重组大鼠蛋白（2000）发现 Rem2 表现出与不可水解的 GTP 类似物的 Mg（2+）和时间依赖性结合。未标记的 GTP 和 GDP，而不是 CTP、UTP 或 ATP，与 GTP 类似物竞争 Rem2 结合。与其他 RAS 相关的 GTPase 相比，Rem 和 Rem2 都表现出 GTP 类似物释放的半衰期短和 GDP 释放的半衰期长，导致缓慢的时间依赖性 GTPase 活性。 Rem2 中 7 个 C 端残基（包括保守的半胱氨酸）的删除不会改变 Rem2 质膜分布，但残基 239 之后的 C 端删除（其中除了保守的半胱氨酸外还包括高碱性区域）导致细胞质 Rem2本土化。

Bierings 等人使用功能获得性筛选绕过小鼠和人内皮细胞中 p53（TP53；191170）依赖性细胞周期停滞的基因（2008）确定了 REM2。异位小鼠 Rem2 抑制人 p14ARF（CDKN2A；600160）（一种细胞周期激酶抑制剂）及其小鼠直系同源物 p19Arf，并增加内皮细胞增殖。相反，通过 RNA 干扰（RNAi）丢失异位 Rem2 可恢复 p19Arf 表达。 Rem2 还增加了小鼠内皮细胞的迁移和管形成。 Rem2 与 14-3-3-γ（YWHAG; 605356）相互作用，这种相互作用是 Rem2 细胞质定位及其对内皮细胞增殖的影响所必需的。

通过删除分析，Flynn 等人（2008）发现小鼠 Rem2 的 C 末端结构域含有 PIP 脂质结合基序，是 Rem2 膜靶向所必需的。 Rem2 通过 2 个不同的 N 末端区域结合钙通道调节亚基 Cav β-3（CACNB3；601958）。除了 Cav β-3 结合区之外，Rem2 还需要 Rem2 的 C 末端区域来抑制钙通道电流。

摩尔等人（2013）发现在培养的大鼠海马神经元中，RNAi 介导的 Rem2 敲除降低了兴奋性突触密度并增加了树突复杂性。全细胞电压钳记录显示，Rem2 的敲除降低了自发性微型兴奋性突触后电流频率，表明谷氨酸能突触传递减少。 Rem2 的过度表达降低了电压门控钙电流幅度，但 Rem2 的敲除似乎并未影响相同的钙电流。摩尔等人（2013）表明 Rem2 的磷酸化依赖性核积累可能是其对树突形态产生影响的基础。

埃德尔等人（2010）观察到与正常人成纤维细胞相比，人胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）中 REM2 的表达上调。功能丧失和获得的实验表明，REM2 对于维持 ESC 自我更新和多能性至关重要。 FGF2（134920）上调 REM2 表达，进而增加细胞周期蛋白 D1（CCND1；168461）的表达和核积累，从而促进细胞周期进展。 Rem2 还抑制促凋亡 p53 的转录活性，促进 ESC 在应激和非应激条件下的存活。通过短发夹 RNA 敲除 REM2 可抑制人角质形成细胞重编程为 iPSC。

Ghiretti 和 Paradis（2011）发现 RNAi 介导的 Rem2 敲除降低了培养的胚胎大鼠海马神经元中树突棘的密度和成熟度。 Rem2 与钙调蛋白的结合（参见 CALM1，114180）是 Rem2 介导的树突形态变化所必需的，但不是 Rem2 介导的兴奋性突触发育所必需的。突变分析表明，Rem2 调节的树突分支和兴奋性突触发育需要 Rem2 与 GTP 和 14-3-3 蛋白的结合。

▼ 测绘

Hartz（2016）根据 REM2 序列（GenBank AK096283）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 REM2 基因对应到染色体 14q11.2。