复合 I, 子单元 ND1; MTND1

NADH-辅酶q10 氧化还原酶, 子单元ND1
NADH 脱氢酶，子单元 1

此条目中涉及的其他实体：
包括线粒体复合物 I 缺乏症，线粒体 3 型； MC1DM3，包含

HGNC 批准的基因符号：MT-ND1

▼ 说明

子单元 1 是 7 个线粒体 DNA（mtDNA）编码的子单元（MTND1、MTND2、MTND3、MTND4、MTND4L、MTND5、MTND6）之一，包含在呼吸复合物 I（NADH：辅酶 q10 氧化还原酶，EC 1.6）的约 41 种多肽中.5.3）（Shoffner 和 Wallace，1995；Arizmendi 等，1992；Walker 等，1992；Anderson 等，1981；Attardi 等，1986；Chomyn 等（1985、1986）；Wallace 等等人，1986 年；奥利弗和华莱士，1982 年；华莱士等人，1994 年）。

复合物 I 是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）电子传递链的第一步，位于线粒体内膜内。它接受来自 NADH 的电子，并通过一系列电子载体将其转移至辅酶 q10（辅酶 Q10）。复合物 I 的内部电子载体包括黄素单核苷酸（FMN）和 6 个铁硫簇，分别命名为 N-1a、N-1b、N-2、N-3、N-4 和 N-5（Ohnishi，1979；Ragan），1987）。复合物 I 可细分为 3 个主要部分：黄素蛋白片段、铁蛋白片段和疏水蛋白片段（Ragan，1987）。黄素蛋白片段包含 FMN、6 个铁原子和 3 个多肽（51、24 和 10 kD）（Galante 和 Hatefi，1979；Ragan 等，1982）。 NADH 结合位点和 FMN 已被指定给 51-kD 多肽（Chen 和 Guillory，1981）。铁蛋白片段包含 9 或 10 个铁原子（Ragan et al., 1982），该片段中的 15-kD 蛋白似乎是参与电子转移到辅酶 q10 的辅酶 q10 结合蛋白（Suzuki 和 Ozawa， 1986）。 MTND6 蛋白也可能位于铁蛋白片段中（Chomyn 等，1986）。疏水蛋白片段含有铁硫中心，这些中心可能是辅酶q10的电子供体（Ohnishi等人，1985；Ohnishi等人，1974）。在 7 个线粒体 DNA 复合物 I 基因中，MTND1、MTND3 和 MTND4L 的基因产物已定位于疏水蛋白片段（Ragan，1987），并且 MTND2、MTND4 和 MTND5 基因产物也可能驻留在此处。

MTND1多肽结合鱼藤酮和鱼藤酮类似物，并且鱼藤酮被认为与辅酶q10结合位点相互作用。因此，MTND1可能参与电子转移到辅酶q10（Ragan，1987；Earley和Ragan，1984）。然而，对 erythrosine-5-prime-iodoacetamide 结合的研究表明，鱼藤酮和辅酶 q10 结合位点可能不相同（Ahmed 和 Krishnamoorthy，1992）。

▼ 测绘

MTND1 由核苷酸对（nps） 3307 和 4262 之间富含鸟嘌呤的 mtDNA 重（H）链编码（Anderson 等，1981；Wallace 等，1994）。它与 mtDNA 一起通过母系遗传（Giles 等，1980；Case 和 Wallace，1981）。

▼ 基因结构

MTND1 基因包含 955 nps 的连续编码序列。它不包含内含子，具有两碱基（AC） 5 素非编码序列、ATA 甲硫氨酸起始密码子，并以 UAA 终止密码子 UA 结尾（Anderson 等人，1981；Montoya 等人，1981；奥贾拉等人，1981）。它被转录为多顺反子 H 链转录物的一部分，两侧为 tRNALeuUUR 和 tRNAIle。 tRNA 在转录物内折叠并被加工出来，释放出转录物 13，即 MTND1 mRNA。然后该 mRNA 被聚腺苷酸化以完成终止密码子（Anderson 等人，1981；Ojala 等人，1981；Attardi 等人，1982）。

▼ 基因功能

预测的多肽的分子量为 35.6 kD（Anderson 等，1981；Wallace 等，1994），但使用 Tris-甘氨酸缓冲液在 SDS 聚丙烯酰胺凝胶（PAGE）上其表观分子量为 29.5 kD（Oliver 等） ., 1984; Oliver 和 Wallace, 1982; Wallace 等人, 1986）和使用尿素磷酸缓冲液进行 SDS-PAGE 24 kD（Chomyn 等人, 1983; Wallace 等人, 1994）。氨基末端 17 个氨基酸已在小鼠中显示编码多态性细胞表面抗原（Loveland 等，1990）。

▼ 分子遗传学

已在指定酶的以下核苷酸位置鉴定了限制性位点多态性（其中“+”=位点增益，“-”=相对于参考序列的位点丢失，Anderson等人等，1981）：Alu I +3391、-3537、+3981； Dde I：+3388、-3534、+3846、+3930；海三号：-3315、+3391、-3412、+3624、+3624/3833/9253、+3714/3744、+3744、+3842、-3849、+4092；哈哈我：-3698；欣克二号：+3659、+3759； HinfI：+3359、+4092； Hpa I：+3592； Mbo I：-3569，+4026； Rsa I：-3337、+3371、+3397、+3987、+4051； Taq I：+3868、+3899、-3944（Wallace 等人，1994）。

MTND1 的等位基因变异已在多种疾病中被报道，包括莱伯遗传性视神经病（LHON; 535000）、阿尔茨海默病（参见 104300 和 502500）和帕金森病（PD; 参见 168600）。

奥普达尔等人（1999）报道了 MTND1 基因的点突变是婴儿猝死综合症的一个原因（SIDS; 272120）；参见 516000.0008。

宗像等人（2004）检查了 6 名患有双相情感障碍和提示线粒体疾病的共病躯体症状的受试者的线粒体 DNA 的整个序列，并鉴定了几种未表征的同质非同义核苷酸取代。其中，199 名双相情感障碍患者中有 5 名发现了 MTND1 基因 3644T-C 突变（见 125480），但 258 名对照患者中均未发现（p = 0.015）。 3644T-C 突变将氨基酸 113（缬氨酸）转变为丙氨酸。宗像等人（2004）指出 val113 从果蝇到哺乳动物物种都非常保守。使用传输软骨细胞杂种，他们发现与单倍群匹配的对照相比，该突变降低了线粒体膜电位和复合物 I 活性。宗像等人（2004）表明该突变可能会增加双相情感障碍的风险。

▼ 进化

线粒体基因组的蛋白质基因含量相差 20 倍，从几乎灭绝的疟原虫 mtDNA 中只有 3 个到斜单胞菌中的 61 个（Lang 等，1999）。然而，即使是斜纹单胞菌 mtDNA 也只编码由线粒体细菌祖细胞编码的蛋白质的一小部分。亚当斯等人（2002）因此表明，在真核生物进化的早期，在几乎所有现存的真核生物谱系出现之前，绝大多数最初的线粒体基因要么转移到细胞核，要么完全从细胞中丢失。 6亿多年前，在动物的共同祖先中，线粒体基因丢失和功能性基因向细胞核的转移基本上停止了，因为许多已测序的动物线粒体DNA都含有相同的13个蛋白质编码基因。尽管功能性基因转移在动物中已经停止，但线粒体来源的假基因在动物核基因组中很常见。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 勒伯视神经萎缩
包括线粒体复合物 I 缺陷，线粒体 3 型
MTND1、LHON3460G-A

莱伯视神经萎缩

MTND1 基因中的 3460G-A 转变将适度保守的丙氨酸 52 转变为苏氨酸（A52T）。它本身就足以引起 LHON（535000），在大约 15% 的白种人患者中发现，但在对照中未发现，在多种遗传背景中出现，可能是异质性的，导致 14% 至 40% 的母系亲属视力丧失33% 至 67% 的男性，视力恢复率为 22%（Brown et al., 1992; Howell et al., 1991; Howell et al., 1992; Huoponen et al., 1991; Johns, 1992; Johns等人，1992 年；Majander 等人，1991 年；Paulus 等人，1993 年）

黄等人（2002）使用神经元前体细胞系 NT2 创建了 cybrids，该细胞系含有来自携带最常见 LHON 突变 11778（516003.0001）和最严重 LHON 突变 3460 的患者淋巴母细胞的线粒体。未分化的 LHON-NT2 突变细胞不显着在 mtDNA/nDNA 比率、线粒体膜电位、活性氧（ROS）产生或减少试剂 Alamar 蓝的能力方面与亲本细胞对照不同。 NT2 的分化导致突变细胞和对照细胞中神经元形态、神经元特异性基因表达模式以及 mtDNA/nDNA 比率降低 3 倍；然而，分化方案产生的 LHON 细胞比对照少 30%，表明 LHON-NT2 细胞的增殖潜力降低或细胞死亡增加。与对照组相比，细胞向神经元形式的分化还导致 LHON-NT2 神经元中 ROS 产生显着增加，而鱼藤酮（复合物 I 的一种特异性抑制剂）可消除这种情况。黄等人（2002）推测LHON基因型可能需要分化的神经元环境以诱导线粒体ROS增加，这可能是NT2产量减少的原因。他们假设 LHON 退化表型可能是由 LHON 突变引起的线粒体超氧化物增加的结果，可能是通过复合物 I 结构的神经元特异性改变介导的。

贾罗斯等人（2007）报道了一名患有严重复杂性 LHON 的 39 岁女性，她在亚急性双侧视力衰竭发病 5 年后出现进行性步态和感觉障碍。视觉症状包括视力丧失、中央暗点、视神经萎缩和眼球震颤。她还患有对称锥体型下肢无力、反射亢进和远端振动感觉丧失。脑 MRI 显示黑质、脑桥和脊髓背柱有对称的高 T2 信号。意外死亡后，尸检显示上脊髓后柱髓磷脂缺失和巨噬细胞激活，以及多个层面的神经退行性变。分子分析检测到血液和脊髓中存在同质 3460G-A 突变。她的 mtDNA 单倍型 H 和 HLA-DR8 状态无法解释严重的表型。

线粒体复合物 I 缺乏症，线粒体 3 型

欣塔拉等人（2006）在一名患有严重线粒体复合物 I 缺陷（MC1DM3）的 18 岁女性骨骼肌中发现了同质 3460G-A 突变，表现为 10 岁时开始的进行性肌病。她坐轮椅，精神功能正常。她的弟弟开发了经典的 LHON。

.0002 勒伯视神经萎缩
MTND1、LHON4160C

该等位基因将高度保守的亮氨酸 285 转化为脯氨酸（L285P）。该突变已在 1 个表现 LHON（535000）和其他神经系统症状的澳大利亚大谱系中被发现，以及主要的 MTND6*LHON14484C。该突变在该谱系中是同质的，其中 76% 的母系亲属受到影响，其中 54% 是男性（Howell 等，1991）。另请参见型号 516000.0006。

.0003 勒伯视神经萎缩
NADH-脱氢酶子单元 1，线粒体，突变
MTND1、LHON4216C

该等位基因将氨基酸 304 处的弱保守酪氨酸改变为组氨酸（Y304H），并在欧洲 LHON（535000）患者约 40% 的 mtDNA 中发现。已发现它与 4 个主要 LHON 突变（MTND4LHON11778A、MTND1LHON3460A、MTND6LHON14484A 和 MTCYBLHON15257A）中的 1 个以及 MTND5LHON13708A 和 MTND2LHON4917G 二次突变相关。它也存在于 13% 的普通人群中，因此很可能是连锁多态性（Brown 等人，1992；Johns 和 Berman，1991）

.0004 勒伯视神经萎缩
MTND1、LHON3394C

该突变将氨基酸 30 处高度保守的酪氨酸转化为组氨酸（Y30H）。这种突变在欧洲 LHON（535000）患者中很少见，在约 0.9% 的对照者中发现。仅在 1 个单倍型上观察到该现象，与 MTND6*LHON14484A 结合时，与 37% 的母系亲属失明相关，其中 100% 是男性。具有该基因型的患者的康复率约为 30%（Brown 等人，1992 年；Johns 等人，1992 年；Obayashi 等人，1992 年）

.0005 阿尔茨海默病
帕金森病，包括
MTND1，ADPD3397G

该等位基因将氨基酸 31 处高度保守的蛋氨酸转化为缬氨酸（M31V）。已在 2 个显示阿尔茨海默病母系遗传的白种人家谱中发现了该病毒（502500）。其中一个谱系还含有 MTTQADPD4336G 突变，该突变存在于 5.2% 的 AD+PD（168600）患者中，但仅存在于 0.4% 的对照组中。 MTND1ADPD3397G 突变在 248 名白种人对照中未发现，但在 1 名亚洲人和亚马逊 Ticuna 印第安部落的几名成员中发现（Shoffner 等，1993）。

.0006 勒伯视神经萎缩
MTND1、LHON4136G

该等位基因将氨基酸 277 处适度保守的酪氨酸转化为半胱氨酸（T277C）。它是在澳大利亚 LHON（535000）谱系的一个亚支中发现的，与突变 MTDN1LHON4160C（516000.0002）和 MTND614484C（516006.0001）相关。这种突变被认为可以部分改善后者的症状（Howell et al., 1991）。

.0007 结直肠癌
婴儿猝死综合症，包括
MTND1、3308T-C、MET1THR

早期，Warburg（1956）提出肿瘤细胞氧化磷酸化的改变在癌生长中发挥着致病作用。人们对线粒体与肿瘤有关的兴趣重新燃起，这主要是因为它们在细胞凋亡和肿瘤生物学其他方面的作用。线粒体基因组特别容易发生突变，因为该细胞器中产生高水平的活性氧（ROS），同时 DNA 修复水平低。波利亚克等人（1998）通过测序分析了 10 个人类结直肠癌（114500）细胞系的完整 mtDNA 基因组，发现了 7 个（70%）细胞系的突变。大多数突变是嘌呤的转变，与 ROS 相关的衍生一致。这些突变是体细胞突变，所评估的突变发生在细胞系来源的原发肿瘤中。大多数突变是同质的，表明突变基因组在细胞内和细胞间水平上占主导地位。其中一个突变发生在 MTND1 基因中，即 3308T-C 核苷酸替换，导致 MTND1 蛋白产物中的 met1 变为 thr。

罗查等人（1999）得出结论，3308T-C 突变是西非常见单倍群的古老标记。他们发现，所有患有这种突变且患有线粒体脑肌病的伊比利亚受试者都拥有特定的线粒体DNA单倍群。他们指出，ND1 子单元第 1 位的甲硫氨酸密码子 AUA 的消除在某些人类群体中很常见，这表明该密码子的保留对于我们物种来说并不重要。这可能是因为人类 ND1 子单元的第三个密码子（AUG）也编码甲硫氨酸，并且在伊比利亚患者中观察到的特定单倍群的 ND1 子单元虽然缩短了 2 个氨基酸，但仍可能保留其功能。

参见 516000.0008 和 Opdal 等人（1999） 3308T-C 突变可导致婴儿猝死综合症（SIDS; 272120）的证据。

.0008 婴儿猝死综合症
MTND1、3308T-G、MET1TER

奥普达尔等人（1999）在 158 例婴儿猝死综合症（SIDS; 272120）病例和 97 例对照中研究了 MTTL1 基因（590050）和 MTND1 基因的第一部分。使用 PCR 和时间温度梯度电泳（TTGE）研究 3230 至 3330 范围内的碱基对。如果 TTGE 检测到条带偏移，则研究该区域并对 D 环进行测序。在 4 例 SIDS 病例中检测到三种不同的点突变（MTTL1 基因中的 3290T-C（590050.0009）、MTND1 基因中的 3308T-C（516000.0007）和 3308T-G），而对照组均未发生突变。他们还发现这 4 个案例中 D 环替代率很高。奥普达尔等人（1999）认为研究结果表明线粒体 DNA 突变可能在某些 SIDS 病例中发挥作用。他们指出，在一个先证者的姐妹和一位叔叔死于SIDS的家庭中检测到MTTL1基因（590050.0008）的3250T-C突变，以及MTTL1基因（590050.0004）的3303C-T突变。）在一个先证者的哥哥死于 SIDS 的家庭中被发现。 MTND1 基因的 3308T-G 突变导致 met1 到 ter 的替换。

.0009 线粒体复合体 I 缺陷，线粒体 3 型
MTND1、7-BP INV

穆苏梅奇等人（2000）研究了一名 43 岁的男性，最初由 Bet 等人报道（1990），他从小就抱怨有严重的运动不耐受和肌痛。肌肉的形态学和生化研究显示，40% 的红色纤维呈锯齿状，复合物 I 活性降低约 40%，与复合物 I 缺乏（MC1DM3）一致。 43岁时，他仍然抱怨运动不耐受；神经系统检查显示轻度近端肢体无力，但其他方面正常。他的家族史没有贡献。母亲还活着，而且一直是一个非常活跃的人。他的两个兄弟姐妹都没有抱怨运动不耐受。穆苏梅奇等人（2000）在 ND1 基因内发现了 7 个核苷酸的倒置，从而维持了阅读框。这种倒位改变了多肽中 3 个高度保守的氨基酸，在患者的肌肉中是异质的，但在血液中检测不到。据说这是人类线粒体DNA致病性倒置突变的首次报道。倒位将正常氨基酸 199-201 从 asp-leu-ala 更改为 gly-lys-val。 7 bp 反向片段两侧是 8 bp 反向重复序列。

布莱克利等人（2006）报道了一名女婴的 MTND1 基因具有与 Musumeci 等人描述的相同的 7-bp 倒位（2000）。然而，该婴儿的表型要严重得多，并在 1 个月大时死亡，伴有明显的双心室肥大、主动脉缩窄和严重的乳酸性酸中毒。该突变在多种组织中呈高水平存在，包括心脏（85%）、肌肉（84%）、肝脏（87%）和培养的皮肤成纤维细胞（70%）。复合物 I 活性估计为对照值的 24%。患者母亲的肌肉活检没有发现突变或呼吸复合物 I 缺陷的证据。布莱克利等人（2006）指出，他们的研究结果说明了致病性 mtDNA 突变中存在巨大的表型多样性，并再次强调了受 mtDNA 疾病影响的家庭需要进行适当的遗传咨询。

.0010 勒伯视神经萎缩
MTND1，LHON4171A

Kim 等人在 2 个患有 LHON 的韩国家庭（535000）中（2002）鉴定出 MTND1 基因中的 4171C-A 突变，导致膜外环的高度保守区域中 leu289 被 leu289 替换为 met。所有 4 名患者在最初视力丧失数月至数年后均自行康复。作者指出，突变不会改变侧链疏水性，他们认为，由于氨基酸以及蛋白质特征的轻微变化，这会导致良好的临床预后。

.0011 肌张力障碍，成人发病
MTND1，3796A-G

西蒙等人（2003）在患有成人肌张力障碍、痉挛和核心型肌病的患者中发现了 MTND1 基因中的异质性 3796A-G 转变。该突变导致高度保守的苏氨酸转化为丙氨酸。随后在另外 74 名无关的成人发病肌张力障碍患者中的 2 名中发现了相同的突变。这 2 名患者中 1 名的肌肉活检显示电子传递链活动异常。 64 名早发性肌张力障碍患者、82 名正常对照者和 65 名帕金森病患者（168600）或多系统萎缩患者中不存在该突变。 Simon 等人的 3 名患者中的每一位（2003）鉴定出 3796A-G 突变属于线粒体单倍群 H。他们指出 Herrnstadt 等人（2002）报道了 226 名单倍群 H 患者中的 3 名患者存在 3796A-G 突变。

.0012 梅拉斯综合症
包括勒伯视神经萎缩和肌张力障碍
MTND1、3697G-A

柯比等人（2004）描述了一位患有 MELAS 综合征的患者（540000），该患者无法检测到 MTTL1 基因（590050.0001）的常见 3243A-G 突变，但在骨骼肌和培养的成纤维细胞中都表达了复合物 I 活性的特定缺陷；线粒体 tRNA 和 MTND 基因的靶向测序鉴定出 MTND1 基因中的 3697G-A 转换，导致 gly131 到 Ser（G131S）取代。

斯普鲁伊特等人（2007）报道了一对患有 Leber 视神经萎缩和肌张力障碍的姐妹和兄弟（500001）。这位 35 岁的姐姐出现了与 LHON 一致的左右视力连续丧失、视神经萎缩和双侧中央暗点。血清和脑脊液乳酸水平升高。她 34 岁的弟弟从 3 岁时开始患有进行性痉挛性肌张力障碍。自27岁起，他就坐轮椅，患有智力低下、脊柱侧弯、构音障碍、斜视（无眼肌麻痹），腓肠神经活检显示异常线粒体堆积。他的大脑 MRI 显示双侧壳核高信号。姐姐和弟弟的肌肉活检显示，复合物 I 的残留活性分别为 8% 和 16%。遗传分析发现 MTND1 基因中存在异质性 3697G-A 转变。患有 LHON 的女性的肌肉组织中的突变负荷超过 97%，而她兄弟的血液中的突变负荷则超过 88%。

.0013 梅拉斯综合症
MTND1，3946G-A

柯比等人（2004）描述了一位患有 MELAS 综合征的患者（540000），该患者无法检测到 MTTL1 基因（590050.0001）的常见 3243A-G 突变，但在骨骼肌和培养的成纤维细胞中都表达了复合物 I 活性的特定缺陷；线粒体 tRNA 和 MTND 基因的靶向测序鉴定出 MTND1 基因中的 3946G-A 转换，导致 glu214 到 lys（E214K）取代。

.0014 梅拉斯综合症
MTND1，3949T-C

柯比等人（2004）描述了一位患有 MELAS 综合征的患者（540000），该患者无法检测到 MTTL1 基因（590050.0001）的常见 3243A-G 突变，但在骨骼肌和培养的成纤维细胞中都表达了复合物 I 活性的特定缺陷；线粒体 tRNA 和 MTND 基因的靶向测序鉴定出 MTND1 基因中的 3949T-C 转变，导致 tyr215 到 hiss（Y215H）取代。

.0015 勒伯视神经萎缩
MTND1、LHON3733G-A

Valentino 等人在一个大家庭的 6 名受影响成员和一名无关的散发性 Leber 视神经病变患者（535000）中进行了研究（2004）鉴定了 MTND1 基因中的 3733G-A 转变，导致面向线粒体内膜基质侧的膜外环的保守部分中 glu143 到 lys（E143K）取代。所有受影响的个体均存在突变同质性，多个组织样本中均含有 100% 突变 mtDNA。这个大家庭的成员表现出轻微的表型，大多数患者的视力有所恢复。有证据表明有所期待。单倍型分析表明，这些家族没有共同的祖先，这表明突变孤立发生了两次。瓦伦蒂诺等人（2004）指出 3733G-A 突变接近常见的 3460A（516000.0001）和 4171A（516000.0010） LHON 相关突变。

.0016 耳聋，非综合征性感觉神经性，线粒体
MTND1，3388C-A

在患有母系遗传的非综合征性轻度感音神经性耳聋（500008）的家庭受影响成员中，Leveque 等人（2007）鉴定出 MTDN1 基因中的同质 3388C-A 颠换，这是通过整个线粒体基因组分析鉴定的。预测该变体不具有致病性。受影响的个体患有先天性至成年早期的轻度听力损失，伴有耳鸣和良性阵发性位置性眩晕。古铁雷斯·科尔特斯等人（2012）指出，3388C-A 变体导致 MTND1 蛋白的酪氨酸结合基序和酪氨酸激酶/磷酸酶基序中的 leu28-to-met（L28M）取代。与对照组相比，携带该突变的 Cybrid 细胞系的线粒体耗氧量下降了 25%，复合物 I 活性下降了 55%，表明线粒体呼吸存在缺陷。通过凝胶电泳评估，复合物 I 的组装也减少了（与对照相比减少了 43%），而其他复合物未受影响。观察到外显率降低。