乙酰辅酶A合成酶短链家族，成员2； ACSS2

ACS
乙酸辅酶A连接酶
酰基辅酶A合成酶1； ACECS1

HGNC 批准的基因符号：ACSS2

细胞遗传学位置：20q11.22 基因组坐标（GRCh38）：20:34,874,989-34,927,959（来自 NCBI）

▼ 说明

脂肪酸被纳入膜和信号分子中，并在能量储存和代谢中发挥作用。这些基本功能需要通过酰基辅酶 A（CoA） 合成酶（例如 ACSS2）激活脂肪酸，该合成酶在脂肪酸和 CoA 之间形成激活硫酯键（Watkins 等，2007）。

▼ 克隆与表达

甾醇调节元件结合蛋白（SREBP；参见 184756）是激活合成胆固醇和不饱和脂肪酸所需基因的转录因子。 Luong 等人通过使用抑制性消减杂交技术（2000） 鉴定了一个受 SREBP 调节的 cDNA 克隆。该 cDNA 显示出与酵母乙酰辅酶 A 合成酶基因（ACS） 的序列同源性，并编码胞质酶（EC 6.2.1.13），该酶催化乙酸盐的活化，用于脂质合成或能量产生。 ACS蛋白含有701个氨基酸，预计分子量为78.5 kD，等电点为6.27。 ACS 与小鼠、果蝇和酿酒酵母 ACS 蛋白分别具有 93%、66% 和 45% 的序列同一性。对小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 ACS 在肝脏和肾脏中的表达水平最高，而在心脏、大脑和睾丸中的表达水平较低。

藤野等人（2001） 克隆了 Acss1（614355） 和 Acss2，他们分别将其称为 Acecs1 和 Acecs2。推导的 682 个氨基酸的 Acss2 蛋白与 Acss1 具有 45.8% 的同一性。 Northern印迹分析在除肝脏之外的所有小鼠组织中检测到4.4-kb Acss2转录物，其中在心脏中表达最高。小鼠肾的分级显示 Acss1 的胞质定位和 Acss2 的线粒体定位。

通过数据库分析，沃特金斯等人（2007） 鉴定了人类 ACSS2 的剪接变体，该变体编码 651 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质的 N 末端不同于全长 ACSS2。

▼ 基因功能

Luong 等人使用纯化的重组 ACS（2000） 证明 ACS 作为单体发挥作用。重组酶在需要 ATP 的反应中从乙酸盐产生乙酰辅酶 A。 Luong 等人使用表达 SREBP 形式的细胞系和转基因小鼠（2000） 证明了 SREBP 介导的 ACS 转录增加。他们利用组织培养细胞和无细胞提取物证明，当 SREBP 因胆固醇剥夺而进入细胞核时，ACS 转录会增加，而当用甾醇阻断 SREBP 激活时，这种增加会被阻止。作者指出，即使细胞核中不存在 SREBP，ACS 转录仍维持在显着的基础水平。

Fujino 等人通过分析从转染的 COS-7 细胞中纯化的蛋白质（2001） 表明 Acss1 和 Acss2 都首选乙酸盐作为合成乙酰辅酶 A 的底物。检测到对其他短链或中链脂肪酸几乎没有活性。小鼠 3T3-L1 细胞的分化诱导了 Acss1 表达，但不诱导 Acss2 表达。相比之下，小鼠禁食和 Zucker 大鼠糖尿病诱导 Acss2 表达，但不诱导 Acss1 表达。表达小鼠 Acss2 的 COS-7 细胞将放射性标记的乙酸盐掺入 CO2 中。藤野等人（2001） 得出结论，ACSS2 的主要功能是产生乙酰辅酶 A，通过三羧酸循环进行氧化，从而在线粒体基质中产生 ATP 和 CO2。

马厩等人（2017） 证明代谢酶 ACSS2 直接调节哺乳动物神经元中的组蛋白乙酰化和空间记忆。在神经元细胞培养模型中，ACSS2 在分化神经元的细胞核中增加，并定位于组蛋白乙酰化升高位点附近上调的神经元基因。 ACSS2 的减少会降低核乙酰辅酶 A 水平、组蛋白乙酰化和神经元基因组的反应性表达。在成年小鼠中，海马 ACSS2 表达的减弱会损害长期空间记忆，这是一种依赖组蛋白乙酰化的认知过程。海马体中 ACSS2 的减少也会导致由 ACSS2 预先结合的记忆相关神经元基因的上调缺陷。马厩等人（2017） 得出的结论是，他们的结果揭示了细胞代谢、基因调控和神经可塑性之间的联系，并建立了乙酰辅酶A“现场”生成和神经可塑性之间的联系。在染色质上进行组蛋白乙酰化和关键神经元基因的转录。

Mews 等人在小鼠体内使用稳定同位素标记（2019） 表明，酒精的代谢有助于大脑中组蛋白的快速乙酰化，这部分是通过酒精衍生的乙酰基以 ACSS2 依赖性方式直接沉积到组蛋白上而发生的。当小鼠体内注射重标记乙酸盐时，观察到类似的直接沉积。在怀孕小鼠中，暴露于标记酒精会导致标记乙酰基掺入妊娠胎儿大脑中。在离体分离的原代海马神经元中，细胞外乙酸盐诱导与学习和记忆相关的转录程序，这些程序对 ACSS2 抑制敏感。马厩等人（2019） 表明，与酒精相关的联想学习需要体内的 ACSS2。马厩等人（2019） 的结论是，酒精代谢与基因调控之间存在直接联系，通过大脑中 ACSS2 依赖性组蛋白乙酰化。

赵等人使用体内同位素示踪（2020） 表明，小鼠肝脏特异性删除 Acly（108728） 无法抑制果糖诱导的脂肪生成。膳食果糖被肠道微生物群转化为乙酸盐，这孤立于 Acly 提供脂肪生成乙酰辅酶 A。微生物群的耗竭或肝脏 Acss2（从乙酸盐生成乙酰辅酶 A）的沉默，可有效抑制大剂量果糖转化为肝乙酰辅酶 A 和脂肪酸。当果糖逐渐被消耗以促进其在小肠中的吸收时，肝细胞中的柠檬酸盐裂解和微生物衍生的乙酸盐都有助于脂肪生成。相比之下，脂肪生成转录程序以孤立于乙酰辅酶A代谢的方式响应果糖而被激活。赵等人（2020） 得出的结论是，他们的数据揭示了调节肝脏脂肪生成的双管齐下的机制，其中肝细胞内的果糖分解提供了促进脂肪生成基因表达的信号，而微生物乙酸盐的产生则为乙酰辅酶 A 的脂肪生成池提供营养。

▼ 基因结构

沃特金斯等人（2007） 确定 ACSS2 基因包含 19 个外显子，包括替代的第一个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，沃特金斯等人（2007） 将 ACSS2 基因对应到染色体 20q11.22 的正链。