蛋白酶体子单元, β-TYPE, 9; PSMB9

大型多功能蛋白酶 2； LMP2
蛋白酶体相关基因 2
RING12
蛋白酶体子单元 β-1I

HGNC 批准的基因符号：PSMB9

细胞遗传学位置：6p21.32 基因组坐标（GRCh38）：6:32,854,192-32,859,851（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

人们认为，从胞质蛋白产生肽并转运到内质网，在那里它们与主要组织相容性复合体（MHC） I 类分子结合，这是蛋白酶体的功能。蛋白酶体是具有多种蛋白水解活性的大型子单元复合体。 MHC II 类区域中鉴定出的两个基因 TAP1（170260）和 TAP2（170261）被认为编码肽转运蛋白。格林恩等人（1991）报道了蛋白酶体相关序列 RING10（LMP7; 177046），在 2 个转运蛋白基因之间作图。凯利等人（1991）描述了第二个人类蛋白酶体样基因 RING12，位于 RING4 基因座 500 bp 着丝粒内，两个基因的 5 引物启动子末端相邻。 Northern 印迹分析在 B 和 T 淋巴细胞中检测到 900 bp 的 mRNA 转录物。 γ-干扰素（147570）强烈上调上皮细胞和成纤维细胞系中的 mRNA 表达。因此，RING12、4、10 和 11 在 MHC 内形成紧密相连的干扰素诱导基因簇，在抗原加工中发挥重要作用。

周等人（1993）发现Lmp2基因在未受刺激的小鼠的大多数组织中表达，脑组织除外。

▼ 测绘

Martinez 和 Monaco（1991）将小鼠 Lmp2 基因定位到染色体 17 的 MHC II 类区域。

▼ 基因结构

周等人（1993）发现小鼠的Lmp2基因有6个外显子，其基因组结构与人类LMP2基因非常相似。

▼ 基因功能

德里斯科尔等人（1993）表明 MHC 连接的 LMP2 和 LMP7 子单元具有放大蛋白酶体特异性内肽酶活性的功能。加钦斯卡等人（1993）提出的实验表明，γ-干扰素以及 LMP2 和 LMP7 基因的表达应该有利于蛋白酶体产生在 MHC I 类分子上发现的肽类型，这些肽几乎完全以疏水或碱性残基终止。

邓等人（1995）发现证据表明 LMP 基因对胰岛素依赖性糖尿病（IDDM; 222100）的易感性有影响，与 HLA-DR 和 HLA-DQ 无关。发现 LMP7（177046）的基因组多态性与 IDDM 密切相关，并且发现 LMP2 中的 arg/his-60 多态性与含有 HLA-DR4-DQB1*0302 单倍型的受试者中的 IDDM 相关。

干扰素-γ（147570）处理增加蛋白酶体 LMP2 和 LMP7 子单元的表达，并减少 2 个蛋白酶体子单元（称为 X（600306）和 Y（600307））的表达，这改变了蛋白酶体的蛋白水解特异性。 Akiyama 等人从编码 X 和 Y 的 cDNA 中（1994）表明它们的蛋白质分别与LMP7和LMP2具有高度的氨基酸相似性。干扰素-γ可能诱导子单元分别被LMP7和LMP2取代X和Y，产生可能更适合内源性抗原的免疫加工的蛋白酶体。

在减数分裂过程中，第一次减数分裂时同源染色体的减少分离需要同源体之间的相互交换（交叉）。交叉的数量受到严格控制（小鼠中每个同源物 1 到 2 个），并且它们在基因组中的分布不是随机的——“热”重组是最常见的重组。和“冷”可以识别区域（Petes，2001）。 Guillon 和 de Massy（2002）开发了一种分子测定法来直接研究小鼠生殖细胞中的这些交换事件。该分析是参考小鼠染色体 17 上的 Psmb9 热点区域进行的。他们根据 2 个观察结果表明，该热点是减数分裂重组的起始位点：（1）交叉密度在 210 bp 的间隔内最大，并且该区域两侧均减小；（2）在交叉密度最高的区域发现了高频率的基因转换。他们利用这种策略对精子发生中的减数分裂重组进行了首次时间分析，并证明交叉事件发生在减数分裂前期的粗线期阶段。

▼ 分子遗传学

Brehm 等人在 2 名同胞（患者 4 和患者 5）中发现，其出生于无关的牙买加父母（家庭 4），患有双基因蛋白酶体相关自身炎症综合征 3（PRAAS3；617591）（2015）鉴定了 2 个不同基因的杂合突变。两名患者均携带 PSMB9 基因错义突变（G165D; 177045.0001）和 PSMB4 基因移码突变（c.44_45insG; 602177.0003）。这些突变是通过筛选蛋白酶体候选基因发现的，并通过桑格测序证实。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。尚未进行 G165D 变体的功能研究，但患者细胞中 PSMB4 的水平严重下降。详细的功能研究，包括患者细胞的体外研究、HeLa 细胞中突变的表达以及 siRNA 介导的蛋白酶体基因敲低，表明突变导致蛋白酶体 20S 和 26S 组装和成熟中的不同缺陷，并积累蛋白酶体前体复合物，以及蛋白水解活性受损。这些缺陷与 I 型干扰素反应的诱导、干扰素诱导基因的强烈表达以及趋化因子和细胞因子分泌的增加有关。布雷姆等人（2015）得出结论，蛋白酶体子单元基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而在造血细胞和非造血细胞中造成不受控制的炎症的恶性循环。

▼ 动物模型

范卡尔等人（1994）培育出 Lmp2 基因被破坏的健康小鼠。与野生型小鼠相比，突变小鼠的脾和肝中针对疏水性和碱性底物而非酸性底物的蛋白酶体肽酶活性较低。肌肉和大脑的差异并不显着。尽管流式细胞术分析显示 MHC I 类表达没有差异，但来自突变小鼠的抗原呈递细胞刺激对甲型流感病毒核蛋白（NP）包膜抗原具有特异性的 T 细胞杂交瘤的能力较差。突变小鼠的 CD8（参见 186910）阳性 T 淋巴细胞水平还不到野生型的一半，并且产生的针对 NP 的细胞毒性 T 细胞前体水平要低得多，但对卵清蛋白则不然。范卡尔等人（1994）得出结论，LMP2 选择性地影响 MHC I 类限制性抗原的抗原加工。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 蛋白酶体相关自身炎症综合征 3，DIGENIC（1 个家族）
PSMB9、GLY165ASP（rs369359789）

Brehm 等人在 2 名同胞（患者 4 和患者 5）中发现，其出生于无关的牙买加父母（家庭 4），患有双基因蛋白酶体相关自身炎症综合征 3（PRAAS3；617591）（2015）鉴定了 2 个不同基因的杂合突变。两名患者的 PSMB9 基因中均携带 c.494G-A 转换（c.494G-A，NM_002800.4），导致 1 个等位基因上出现 gly165 至 asp（G165D）替换，并在PSMB4 基因（c.44_45insG; 602177.0003），预计会导致另一个等位基因上的移码和提前终止（Pro16SerfsTer45）。这些突变是通过筛选蛋白酶体候选基因发现的，并通过桑格测序证实。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。 G165D 取代发生在连接 2 个 α 螺旋的环中高度保守的残基处，该环定义了半胱天冬酶样活性的位置。尚未进行 G165D 变体的功能研究，但患者细胞中 PSMB4 的水平严重下降。