先天性肌无力综合症，1A，慢通道； CMS1A
先天性肌无力综合症，IIa 型，前； CMS2A，前
CMS IIa，前
有证据表明慢通道先天性肌无力综合征 1A（CMS1A） 是由染色体 2q31 上 CHRNA1 基因（100690） 的杂合突变引起。
CHRNA1 基因突变也会导致快速通道 CMS1B（608930）。
▼ 说明
先天性肌无力综合征（CMS） 是一组影响神经肌肉接头（NMJ） 的遗传性疾病。患者在临床上表现为婴儿期和成年期之间不同程度的肌无力发作。这些疾病根据缺陷的位置进行分类：突触前、突触和突触后，以及病理机制和电生理学研究（即乙酰胆碱受体（AChR） 缺陷、慢通道或快通道动力学缺陷）。 AChR）（Engel 等人，2003 年总结；Engel 等人，2015 年）。大约 10% 的 CMS 病例是突触前的，15% 是突触的，75% 是突触后的，其中大多数是由 AChR 缺陷引起的（Engel 等，2003）。
慢通道先天性肌无力综合征（SCCMS） 是一种突触后 NMJ 疾病，其特征是早发性进行性肌无力。这种疾病是由 AChR 通道的动力学异常引起的，特别是通道的开放和活动时间延长，导致突触电流延长，导致去极化阻滞。这与钙超载有关，钙超载可能导致终板和突触后膜的随后退化。使用奎宁、奎尼丁或氟西汀治疗可能有帮助；应避免使用乙酰胆碱酯酶抑制剂和阿米法啶（Engel 等人的总结，2015）。
先天性肌无力综合征的遗传异质性
乙酰胆碱受体子单元的隐性突变是 CMS 的最常见原因（Harper，2004）。 CMS1A和CMS1B（608930）是由CHRNA1基因（100690）突变引起的； CMS2A（616313） 和 CMS2C（616314） 是由 17p12 上的 CHRNB1 基因（100710） 突变引起的； CMS3A（616321）、CMS3B（616322） 和 CMS3C（616323） 是由 2q33 上的 CHRND 基因（100720） 突变引起的； CMS4A（605809）、CMS4B（616324） 和 CMS4C（608931） 是由 17p13 上的 CHRNE 基因（100725） 突变引起的。
CMS5（603034） 是由 3p25 上的 COLQ 基因（603033） 突变引起的； CMS6（254210） 是由 10q 上的 CHAT 基因（118490） 突变引起的； CMS7（616040） 是由 1q32 上的 SYT2 基因（600104） 突变引起的； CMS8（615120） 是由 1p 上 AGRN 基因（103320） 突变引起的； CMS9（616325） 是由 9q31 上的 MUSK 基因（601296） 突变引起的； CMS10（254300） 是由 4p 上的 DOK7 基因（610285） 突变引起的； CMS11（616326） 是由 11p11 上的 RAPSN 基因（601592） 突变引起； CMS12（610542） 是由 2p14 上的 GFPT1 基因（138292） 突变引起的； CMS13（614750） 是由 11q23 上的 DPAGT1 基因（191350） 突变引起的； CMS14（616228） 是由 9q22 上的 ALG2 基因（607905） 突变引起的； CMS15（616227） 是由 1p21 上的 ALG14 基因（612866） 突变引起的； CMS16（614198） 是由 17q 上的 SCN4A 基因（603967） 突变引起的； CMS17（616304） 是由 11p12 上的 LRP4 基因（604270） 突变引起的； CMS18（616330） 是由 20p11 SNAP25 基因（600322） 突变引起的； CMS19（616720） 是由 10q22 上的 COL13A1 基因（120350） 突变引起的； CMS20（617143） 是由 2q12 上的 SLC5A7 基因（608761） 突变引起的； CMS21（617239） 是由 10q11 上的 SLC18A3 基因（600336） 突变引起的； CMS22（616224） 是由 PREPL 基因（609557） 在 2p21 上的突变引起的； CMS23（618197） 是由 22q11 上的 SLC25A1 基因（190315） 突变引起的； CMS24（618198） 是由 15q22 上的 MYO9A 基因（604875） 突变引起的； CMS25（618323） 是由 12p13 上的 VAMP1 基因（185880） 突变引起的。
▼ 命名法
国际研讨会（Middleton，1996）根据先天性肌无力综合征的遗传和临床特征对先天性肌无力综合征进行了分类：Ia 型（254210）； Ib，肢带肌无力（254300）； Ic，终板 AChR 缺陷（603034）； Id，AChR缺乏；即，患有面部畸形的 CMS，现已证明这是由 AChR 缺陷引起的。 IIa型为常染色体显性慢通道综合征，III型为散发性。这些名称很大程度上已被根据缺陷位置（突触前、突触或突触后）以及病理机制（即 AChR 缺陷）（Engel 等，2003）和遗传缺陷（Engel）的分类所取代。等人，2015）。
Lambert-Eaton 肌无力综合征是一种独特的后天性疾病，患者会产生针对与 P/Q 型电压门控钙通道相关的几种推定抗原的自身抗体（参见例如 CACNA1A, 601011 和 CACNB2, 600003）。
▼ 临床特征
恩格尔等人（1982）报道了来自2个家庭的5名患者和1名散发患者患有先天性肌无力综合征，其特征是颈椎、肩胛骨和手指伸肌的选择性受累以及婴儿期或幼儿期的眼肌麻痹。实验室研究表明，复合肌肉动作电位（CMAP）对刺激的反应递减，终板电位延长，微型终板电位（MEPP）和终板电流（MEPC）延长。量子含量和乙酰胆碱酯酶活性正常。肌肉活检显示 I 型纤维占主导地位，2 型纤维萎缩，终板结构异常。电子显微镜显示神经末梢尺寸减小，突触后膜长度减小，连接皱襞局部变性，乙酰胆碱受体丧失。恩格尔等人（1982） 认为缺陷是乙酰胆碱诱导的离子通道的开放时间延长。
怀特利等人（1976） 描述了两个年龄分别为 19 岁和 29 岁的兄弟，在出生后的头 2 年内开始出现肌无力症状。眼睑下垂和眼肌麻痹对口服抗胆碱酯酶治疗和胸腺切除术反应不佳。兄弟俩有 2 种不同的 HLA 单倍型，并且都没有通常与成人发病重症肌无力相关的 A1-B8-Dw3 单倍型（MG; 254200）。
奥斯特休斯等人（1987） 报道了一名 23 岁女性（病例 1）在第一次怀孕第八个月时出现上臂无力。她表现出全身肌无力和轻度手部肌肉萎缩。缺乏 AChR 抗体，并且她对抗胆碱酯酶药物有不良反应。电生理学研究表明肌肉对单次神经刺激有重复反应，体外微电极研究表明 MEPP 的衰减时间延长。作者得出的结论是，乙酰胆碱诱导的离子通道的开放时间延长。
Chauplanz 和 Bady（1994） 报道了 2 名患有 SCCMS 的无关女性（病例 1 和 2），她们分别在儿童期和 16 岁时出现症状。他们全身无力，手指伸肌明显萎缩和无力。一名患者还出现颈部肌肉明显无力和萎缩，并出现呼吸系统问题。单一的神经刺激引起重复的 CMAP 反应，并且重复的神经刺激显示手指伸肌的肌无力减弱。两名女性的一级亲属也出现了类似的症状。克罗克森等人（1997） 指出 Chauplannaz 和 Bady（1994） 报道的两名妇女在怀孕期间或怀孕后症状恶化。
恩格尔等人（1996） 报道了一名患有 SCCMS 的 30 岁女性，她从小就有眼部肌肉无力，从 8 岁起肢体肌肉无力，爬楼梯困难，从 10 岁起脊柱侧弯。家族史与跨越 3 代的常染色体显性遗传一致。电生理学研究表明，终板电流延长，AChR 通道开放时间延长，并对单一神经刺激产生重复的 CMAP 反应。肌肉活检的超微结构研究显示终板肌病，伴有交界褶皱退化导致 AChR 丧失。
克罗克森等人（1997） 报道了一名 34 岁男性，他在 14 岁时意识到下肢无力。后来，他出现面部、颈部和上肢无力，前臂和手部肌肉萎缩，咀嚼有轻微困难和吞咽。不存在针对 AChR 的血清抗体。
沉等人（2006）报道了一名患有 SCCMS 的 24 岁男性，自出生以来就有眼睑下垂、高弓腭、鸡胸和中度眼球运动受限。作为一个年轻的成年人，他出现了下肢疲劳无力，并选择性地出现严重的远端上肢和下肢无力。 EMG 研究显示重复刺激的反应递减，单次神经刺激显示重复的 CMAP，与慢通道 CMS 一致。他没有类似疾病的家族史。
▼ 遗传
Croxen 等人报告的 CMS1A 在患者 3 家族中的遗传模式（1997） 与常染色体显性遗传一致。
Shen 等人在 CMS1A 患者中发现了 CHRNA1 基因的杂合突变（2006）从头开始。
▼ 临床管理
恩格尔等人（1996） 指出乙酰胆碱酯酶抑制剂不是 SCCMS 的有效治疗方法，因为它们会导致突变 AChR 的脱敏加剧。作者认为，长效的 AChR 通道阻断剂会带来更大的益处。
福留等人（1998） 指出奎尼丁是终板 AChR 的长效开放通道阻断剂。在体外，奎尼丁缩短了表达突变 SCCMS AChR 的细胞中 AChR 通道的开放爆发。 Harper 和 Engel（1998） 报道了硫酸奎尼丁成功治疗 6 名 SCCMS 患者。治疗 30 天后，患者的肌肉力量有所改善，CMAP 有所下降。
哈珀等人（2003） 发现氟西汀显着缩短成纤维细胞中表达的 SCCMS AChR 的延长开放爆发。 2 名对奎尼丁过敏的 SCCMS 患者采用氟西汀治疗，主观和客观肌力均得到显着改善。
Movaghar 和 Slavin（2000） 研究了热敷与冰敷对 4 名眼部或全身性肌无力患者眼睑下垂的影响。每次测试后，3 名患者发现上睑下垂暂时完全改善，1 名患者明显改善。热、冰和改良睡眠测试的结果是相同的。作者得出的结论是，这 3 项测试的共同点——休息——似乎是该研究中的相关因素。
▼ 发病机制
在对 SCCMS 患者肌肉组织的研究中，Engel 等人（1996） 发现 AChR 离子通道关闭速率降低，受体对 ACh 的表观亲和力增加，导致通道开放时间延长。突触后区域的阳离子超载会导致终板肌病，并由于连接折叠的破坏而导致 AChR 丧失。终板电位的时间总和预测了去极化阻滞，也表明乙酰胆碱酯酶抑制剂存在下的脱敏。
周等人（1999） 发现导致 SCCMS 的突变 AChR 被血清胆碱和短暂暴露于突触释放的递质所激活。胆碱氧化酶处理减少了血清中高频率的开口。单通道动力学分析表明，对胆碱的反应增加是由于封闭通道的内在稳定性降低引起的。结果表明，一种破坏 AChR 失活构象稳定性的突变，加上终板持续暴露于血清胆碱，导致通道持续活动，从而导致该疾病的病理生理学。
▼ 分子遗传学
在一个家庭的 5 名成员和另一个患有 SCCMS 的无关个体中（Engel 等人，1982），Sine 等人（1995） 鉴定了 CHRNA1 基因中的杂合错义突变（G153S; 100690.0004）。终板的电生理学分析揭示了微型终板电流的长期衰减和单个 AChR 通道的长期激活。工程化 α-G153S AChR 的单通道动力学分析显示，乙酰胆碱解离速率显着降低，表明对 ACh 的亲和力增加，并导致突变型 AChR 在 ACh 占用期间反复打开。此外，ACh 结合测量与动力学分析相结合表明突变 AChR 的脱敏作用增强。赛因等人（1995） 得出结论，ACh 结合亲和力可以决定突触反应的时间过程。
Engel 等人对一名患有 SCCMS 的 30 岁女性进行了研究（1996） 鉴定了 CHRNA1 基因中的杂合错义突变（N217K; 100690.0001）。
在 4 名 SCCMS 患者中，其中 3 名之前由 Oosterhuis 等人报道过（1987） 以及 Chauplanz 和 Bady（1994）、Croxen 等人（1997） 在 CHRNA1 基因（100690.0002-100690.0005） 中发现了不同的杂合错义突变。
Shen 等人对一名患有 SCCMS 的 24 岁男性进行了研究（2006） 鉴定了 CHRNA1 基因中的从头杂合错义突变（C418W; 100690.0012）。 HEK 细胞中的功能动力学表达研究表明，具有突变体 α-子单元的 AChR 增加了通道开放平衡以及慢通道突变特征的开放持续时间和爆发特征的平均持续时间。
关联待确认
有关先天性肌无力综合征与 UNC13A 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 609894.0001。
有关突触前先天性肌无力综合征与 LAMA5 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 601033.0001。
